Sal de colina y trometamina de licofelona.

Sal de colina del ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I**Fórmula**

Sal de colina y trometamina de licofelona La presente invención se refiere a sales de adición de base de Licofelona, a un procedimiento para su preparación, una preparación farmacéutica que contiene tales sales y su uso.

La Licofelona es una designación INN de un prometedor inhibidor de ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa el cual es adecuado para el tratamiento de enfermedades reumatoides y para el tratamiento preventivo de trastornos inducidos por alergia, respecto a lo cual véase, por ejemplo, Drugs of the Future 1995, 20 (10) :1007-1009. Además, la Licofelona tiene propiedades condroprotectoras (WO-A 03/020267) , gastroprotectoras (WO-A 03/097041) y antineoplásicas (WO-A 08/012110) .

Ninguna de las referencias describe una sal de Licofelona. Se menciona simplemente que los compuestos de pirrol 15 en forma de anillo representados por la fórmula general

** (Ver fórmula) **

pueden formar sales de adición de base, por ejemplo, sales con bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio o de potasio o con bases orgánicas tales como mono-, di-o trietanolamina y similares.

La solubilidad de Licofelona y, por lo tanto, su biodisponibilidad es más bien baja. Además, la Licofelona experimenta degradación cuando se almacena a temperaturas elevadas durante varias semanas.

La presente invención se basa en el objetivo de proporcionar una forma adicional de Licofelona la cual sea mejorada 25 en relación con su solubilidad. Un objetivo adicional es proporcionar una forma de Licofelona la cual también esté mejorada en relación a la estabilidad.

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que estos objetivos se consiguen por la sal de colina de Licofelona.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a sales de colina y de ácido 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I

** (Ver fórmula) **

Breve descripción de las figuras Se muestra lo siguiente:

La figura 1 es el difractograma de rayos X en polvo de (A) la sal de colina preparada en el ejemplo 1A y (B) la 40 sal de colina preparada en el ejemplo 1B;

La figura 2 es el espectro IR de la sal de colina preparada en el ejemplo 1B;

y 45

La figura 5 es la suma de impurezas conocidas y desconocidas de Licofelona, sal de colina de Licofelona (preparada en el ejemplo 1B) y sal de trometamina de Licofelona (preparada en el ejemplo 2) después de almacenamiento a temperaturas elevadas durante (A) 4 semanas y (B) 8 semanas.

Las sales de colina de la invención se pueden caracterizar por su diagrama de difracción de rayos X (difractograma en polvo) . De acuerdo con una realización, la invención se refiere a dos formas cristalinas a) y b) de la sal de colina cuyos diagramas de difracción de rayos X tienen los siguientes valores característicos 2Î (± 0, 2) determinados con

un difractómetro de rayos X en polvo Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemania) , utilizando radiación CuKα1 monocromática y un detector Vantac (valores en º 2Î (± 0, 2) :

a) 8, 7, 12, 3, 13, 8, 14, 2, 14, 5, 15, 5, 18, 6, 21, 5; o b) 9, 0, 9, 4, 12, 5, 15, 4, 16, 2, 17, 1, 20, 0, 20, 3, 21, 6.

De acuerdo con una realización particular, la invención se refiere a una sal de colina que tiene el diagrama de difracción de rayos X que se muestra en la figura 1A o la figura 1B.

Las sales de colina de la invención también se pueden caracterizar por su espectro IR. De acuerdo con una realización, la invención se refiere a una sal de colina que tiene un pico en el espectro IR a 1580 ± 0, 5 y un pico a 1358 ± 0, 5 cm-1. De acuerdo con una realización particular, la invención se refiere a una sal de colina que tiene el espectro IR que se muestra en la figura 2.

Las sales de colina se pueden producir al disolver Licofelona en etanolamina a 50 º C agregando una solución de colina en metanol a la Licofelona disuelta mientras se calienta a 65 º C, evaporando una parte del solvente mientras se permite que la mezcla se enfríe, agregando dietiléter y recuperando el precipitado.

De manera alternativa se pueden producir sales de colina al disolver Licofelona en etanol anhidro a 75 º C, agregando una solución de colina en agua a la Licofelona disuelta mientras se mantiene la temperatura a 75 º C, agitando hasta reflujo, permitiendo que la mezcla se enfríe a 35 º C, agregando una primera porción de dietiléter en 15 minutos mientras se mantiene la temperatura a 35 º C, agregar una segunda porción de dietiléter en 30 minutos mientras se mantiene la temperatura a 35 º C, enfriando la suspensión durante 2 h a 23 º C, agitando a esta temperatura durante aproximadamente 15 h, enfriando adicionalmente la suspensión en 2 h a -13 º C, agitando a esta temperatura durante aproximadamente 2 h y recuperando el precipitado.

Las sales de colina de la invención muestran una solubilidad mejorada cuando se comparan con el ácido libre y también con las sales de trometamina. Las sales de colina de Licofelona son más estables que el ácido libre cuando se almacenan a temperaturas moderadamente elevadas durante varias semanas.

Las sales de Licofelona de la invención han demostrado ser potentes inhibidores de ciclooxigenasa y/o lipooxigenasa. Es notable para un efecto analgésico fuerte y para un efecto inhibidor similar sobre las enzimas ciclooxigenasa (CO) y lipoxigenasa (LO) (CI50 de LO/CI50 de CO ~ 1) . Por lo tanto, se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos asociados con un cambio en el metabolismo de ácido araquidónico. Debe hacerse mención particular a las enfermedades reumatoides y la prevención de trastornos inducidos por alergia. Las sales de Licofelona de la invención, por lo tanto, representan un agente eficaz antiinflamatorio, analgésico, antipirético y antialérgico y tienen actividad antibroncoconstrictora y adicionalmente se pueden utilizar en la profilaxis de trombosis y en la profilaxis de choque anafiláctico y septicémico y para el tratamiento de trastornos dermatológicos tales como psoriasis, urticaria, exantemas agudos y crónicos de origen alérgico y no alérgico. Además, se puede utilizar para el tratamiento de hipercolesterolemia.

Las sales de Licofelona de la invención se pueden administrar ya sea como un ingrediente activo terapéutico único o como una mezcla con otros ingredientes activos terapéuticos. Se pueden administrar tal cual, pero generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica, es decir, como una mezcla del ingrediente activo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente portadores, diluyentes y/o aditivos. El compuesto o la composición se pueden administrar, por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo oral o rectalmente o parenteralmente, por ejemplo por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular pero preferiblemente se administra en formas de dosificación oral.

La naturaleza de la composición farmacéutica y del portador farmacéutico del diluyente depende del modo de administración deseado. Las composiciones orales pueden estar en forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas y pueden comprender excipientes convencionales tales como aglutinantes (por ejemplo jarabe, goma acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona) , materiales de relleno (por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina) , lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio) , desintegrantes (por ejemplo almidón) o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio) . Los productos líquidos orales pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires o aspersiones, etc., o pueden estar en forma de polvos secos para reconstitución con agua u otro portador adecuado. Tales productos líquidos pueden comprender aditivos convencionales, por ejemplo agentes que mejoran la suspensión, saborizantes, diluyentes o emulsificantes. Las soluciones o suspensiones con portadores farmacéuticos convencionales se pueden utilizar para administración parenteral.

Las sales de Licofelona de la presente invención son particularmente adecuadas para preparar soluciones de Licofelona para administración parenteral. Por ejemplo, las sales se pueden proporcionar como un polvo el cual se disuelve en un solvente adecuado antes de su administración. Los solventes adecuados son bien conocidos en el ámbito e incluyen, por ejemplo, solución salina 0, 9 % con etanol 10 %. De manera adicional, la solución puede contener agentes auxiliares adicionales tales como aquellos usados habitualmente para formulaciones parenterales,

por ejemplo, alcoholes de azúcares y similares.

El tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Sal de colina del ácido 6- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-1H-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I

2. Composición farmacéutica que comprende la sal de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

** (Ver fórmula) **

3. Uso de la sal de la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad reumatoide.

4. Sal de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad reumatoide.