Proteínas truncadas con nudo de cistina.

Mímico de proteína de un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina,

dicho mímico de proteína que es capaz de inducir una respuesta inmune contra dicho miembro y que tiene el motivo X0-C1- X1-C2-X2-C3-X3-C4-X4-C5-X5-C6-X6, en donde C1 a C6 son residuos de cisteína que forma una estructura con nudo de cistina en la que C1 se enlaza a C4, C2 se enlaza a C5 y C3 se enlaza a C6, y en donde X0 y X6 representan, independientemente una de otra una secuencia de aminoácidos con una longitud de 0 a 10 aminoácidos, X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 2 a 24 residuos de aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos localizada entre C2 y C3 de un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 residuo de aminoácidos, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 15 a 50 aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos localizada entre C1 y C2 de un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 a 36 aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos localizada entre C3 y C4 de un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 15 a 50 aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos localizada entre C4 and C5 de un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, y en donde al menos una cisteína en cualquiera de las secuencias representadas por X1, X2, X3, X4 y X6 se reemplaza por otro residuo de aminoácidos.

Proteínas truncadas con nudo de cistina

La invención se relaciona con los campos de la química de proteína, biología y medicina. Más específicamente, se relaciona con el diseño y preparación de mímicos de proteínas de los miembros de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de cistina. Además, la invención se relaciona con el uso de mímicos de proteínas como un medicamento o agente profiláctico.

La estructura tridimensional del nudo de cistina se encuentra en muchas moléculas extracelulares y se conserva entre especies divergentes La estructura del nudo de cistina se forma por el arreglo de seis cisternas que, a través de sus enlaces disulfuro forman un nudo. Un motivo consenso típico de una estructura de nudo de cistina es: X0-C1-X1- C2-X2-C3-X3-C4-X4-C5-X5-C6-X6, en donde las cisternas 2, 3, 5 y 6 forman un anillo que Incluye X2 y X3, mediante el enlace disulfuro de las cisternas 2 y 5, y las cisternas 3 y 6. El tercer enlace disulfuro entre las cisternas 1 y 4 penetra el anillo, formando así un nudo ^ ^ La Figura 11 representa una representación esquemática de una proteína que comprende una estructura de nudo de cistina. Este plegado de nudo de cistina conduce a la formación de tres dominios distintos, con dos bucles de horquilla beta distorsionados (beta-1 y beta-3) que sobresalen a partir de un lado del nudo, y un único bucle de horquilla (beta-2) que sobresale a partir del otro lado del nudo. El bucle de horquilla beta-1 se forma por el tramo de aminoácidos entre C1 y C2 y se designa "X1" en el motivo de consenso anteriormente mencionado; los bucles de horquilla beta-2 ("X3") y beta-3 ("X4") se forman por el tramo de aminoácidos entre C3 y C4, y entre C4 y C5, respectivamente.

Los factores de crecimiento representan un gran grupo de polipéptidos que comparten la propiedad de inducir la multiplicación celular tanto /n v/vo como /n v/fro. Aunque el nivel de similitud de secuencias entre los factores de crecimiento es bajo, se pueden clasificar en subfamilias basándose en sus similitudes estructurales y funcionales. Por ejemplo, todas las siguientes subfamilias de factores de crecimiento muestran la conformación nudo de cistina descrita anteriormente: subfamilia de la hormona de glicoproteína-beta (GLHB), subfamilia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), subfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), subfamilia del factor de crecimiento nervioso (NGF), subfamilia de la hormona de glicoproteína- alfa (GLHA), subfamilia CTCK, subfamilia de tipo Noggln, subfamilia de Coagullna, subfamilia de tipo Mucina, subfamilia antagonista de BMP de tipo Mucina, subfamilia hemolectlna tipo Mucina, subfamilia de tipo hendidura, y subfamilia de tipo Jagged. Sin embargo, las diferentes sub-familias tienen por ejemplo diferentes longitudes consenso para X1, X2, X3, X4 y/o X5. Además, las diferentes subfamilias tienen funciones y órganos objetivo completamente diferentes. Por ejemplo, las subfamilias GLHA y GLHB son importantes para los procesos fisiológicos Implicados en la reproducción, mientras que los miembros de la subfamilia NGF ejercen su función principalmente en las células nerviosas, y los miembros de la subfamilia de PDGF principalmente en células endoteliales.

A continuación de las cisternas implicadas en la formación de nudo de cistina, otras cisternas se pueden presentar en una proteína con nudo de cistina, que normalmente se usan para crear enlaces disulfuro adicionales dentro del nudo de cistina, dentro de los dominios que sobresalen, o entre dos proteínas, por ejemplo durante la dlmerización.

Ha habido una extensa investigación sobre los factores de crecimiento con nudo de cistina en la salud y enfermedad, y los ejemplos terapéuticos, por ejemplo, son el uso de anticuerpos específicos al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; una sub-subfamilia de la subfamilia de PDGF) en el tratamiento del cáncer, Bevaclzumab (Avastin^), un anticuerpo monoclonal desarrollado por Genentech se aprobó en 2004 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del cáncer colorrectal, y el desarrollo de una vacuna de la hormona folículo estimulante (FSH; un miembro de la subfamilia GLHA/B) como un anticonceptivo para hombres. Los principales Inconvenientes del anticuerpo monoclonal terapéutico Bevaclzumab específico a VEGF son los altos costos de producción y cantidades relativamente grandes necesarias para el tratamiento, a veces baja penetración en el tumor y sus efectos secundarios. Además, el anticuerpo se debe administrar muchas veces durante unos meses poniendo una carga sobre el paciente. WO 00/37025 describe un derivado de VEGF-D truncado y anticuerpos dirigidos contra este derivado. Se describe el uso de los anticuerpos para Interferir con la actividad de VEGF-D mediada por VEGFR-2 y/o con la unión de VEGF-D a VEGFR-3.

Un objetivo de la presente Invención es proporcionar mímicos de proteínas de los miembros de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de cistina, que son preferentemente capaces de Inducir una respuesta Inmune contra dichos miembros. Otro objetivo de la presente Invención es proporcionar medios y métodos alternativos para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones relacionadas con la proteína con nudo de cistina.

La Invención proporciona mímicos de proteínas de los miembros de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de cistina, preferentemente para el uso en composiciones ¡nmunogénicas y/o terapéuticas.

Como se dijo antes, las proteínas con nudos de cistina tienen una conformación compleja que comprende un anillo que

se constituye de al menos dos tramos de aminoácidos y dos enlaces disulfuro que conectan dichos tramos de aminoácidos. Un tercer enlace disulfuro penetra en el anillo, formando un nudo. Todos los miembros de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina tienen además en común que los tramos de aminoácido entre la primera y la segunda cisteína y la cuarta y quinta cisteína forman bucles de horquilla beta que sobresalen en una dirección, mientras que otro tramo de aminoácido, que se sitúa entre las cisternas tres y cuatro, sobresale a partir del sitio opuesto de la molécula. (Figura 11). En una primera modalidad, la invención proporciona un mímico de proteína de un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, siendo capaz dicho mímico de proteína de inducir una respuesta inmune contra dicho miembro y que tiene el motivo XO-C1-X1-C2-X2-C3-X3-C4-X4-C5-X5-C6-X6, en donde C1 a C6 son residuos de cisteína que forman una estructura de nudo de cistina en la que C1 se enlaza a C4, C2 se enlaza a C5 y C3 se enlaza a C6, y en donde X0 y X6 representan, independientemente uno de otro, una secuencia de aminoácidos con una longitud de 0 a 10 aminoácidos, preferentemente 0 a 5 aminoácidos, con mayor preferencia de 0 a 3 aminoácidos, con mayor preferencia 0 a 2 aminoácidos, aún con mayor preferencia 0 o 1 aminoácido, más preferible 0 aminoácido, X2 representa una secuencia de amino ácido con una longitud de 2 a 24 residuos de aminoácidos con al menos 90%, con la máxima preferencia al menos 95% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos situada entre C2 y C3 de un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 residuo de aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 15 a 50 aminoácidos con al menos 90%, con la máxima preferencia al menos 95% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos situada entre C1 y C2 de un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 a 36 aminoácidos con al menos 90%, con la máxima preferencia al menos 95% identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos situada entre C3 y C4 de un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 15 a 50 aminoácidos con al menos 90%, con la máxima preferencia al menos 95% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos situado entre C4 y C5 de un miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina y en donde al menos una cisteína en cualquiera de las secuencias representadas por X1, X2, X3, X4 y X6 se sustituye por otro residuo de aminoácido. Preferentemente, C2, C3, C5 y C6 forman un anillo por un enlace entre C2 y C5, y entre C3 y C6, en donde el tercer enlace entre C1 y C4 penetra el anillo, formando así un nudo de cistina. En una modalidad preferida, se proporciona un peptidomimético de acuerdo con la invención, para lo cual el número total de aminoácidos es igual... [Seguir leyendo]

1. Mímico de proteína de un miembro ia superfamiiia dei tactor de crecimiento con nudo de cistina, dicho mímico de proteína que es capaz de inducir una respuesta inmune contra dicho miembro y que tiene ei motivo X0-C1- X1-C2-X2-C3-X3-C4-X4-C5-X5-C6-X6, en donde C1 a C6 son residuos de cisterna que forma una estructura con nudo de cistina en ia que C1 se eniaza a C4, C2 se eniaza a C5 y C3 se eniaza a C6, y en donde XO y X6 representan, independientemente una de otra una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 0 a 10 aminoácidos, X2 representa una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 2 a 24 residuos de aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con ia secuencia de aminoácidos iocaiizada entre C2 y C3 de un miembro la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 residuo de aminoácidos, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 15 a 50 aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con ia secuencia de aminoácidos localizada entre C1 y C2 de un miembro la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 a 36 aminoácidos con al menos 90% de Identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos iocaiizada entre C3 y C4 de un miembro la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 15 a 50 aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia de aminoácidos localizada entre C4 and C5 de un miembro la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina, y en donde al menos una cisterna en cualquiera de las secuencias representadas porX1, X2, X3, X4 y X6 se reemplaza por otro residuo de aminoácidos.

2. Un mímico de proteína de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1, X2, X3 y X4 representan cada una secuencia de aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos del mismo miembro de la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina.

3. Un mímico de proteína de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X1 representa una secuencia de aminoácidos con al menos 90% de Identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos de un miembro de la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina y en donde X2, X3 y/o X4 representa una secuencia de aminoácidos con al menos 90% de identidad de secuencia con una secuencia de aminoácidos de al menos un otro miembro de la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina, preferentemente en donde dicho mímico de proteína consiste en la secuencia de aminoácidos:

C1ALRPLYIDFKRDLGWKWIHEPKGYNANFC2AGAC3NDEGLEC4VSQDLEPLTIL YYIGKTPKIEQLSNMIVKSC5KC6 (TGFB2i5.nl/A49 77-VEGF62-67).

4. Un mímico de proteína de acuerdo con cuaiquíer una de ias reivindicaciones 1-3, en donde X2 tiene la secuencia de aminoácidos X2a-G-X2b, en donde X2a es cuaiquíer aminoácido o ninguno, G es glicina, y X2b es cualquier aminoácido.

5. El mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de ias reivindicaciones 1-4, en donde dicho miembro de la superfamiiia del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro seieccíonado del grupo consistente de ia subfamíüa de la hormona de la glicoproteína beta (GLHB), la subfamíüa dei factor de crecimiento derivado de piaquetas (PDGF), la subfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), la subfamilia dei factor de crecimiento nervioso (NGF), la subfamilia de ia hormona de ia gücoproteína-alfa (GLHA), la subfamilia de CTCK, ia subfamilia tipo Noggin, la subfamilia tipo mucína, ia subfamíüa antagonista de BMP tipo mucina, ia subfamíüa hemolectina tipo mucina, la subfamilia de típo-Süt, y ia subfamíüa típo-Jagged.

6. Ei mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de ias reivindicaciones 1-5, que comprende al menos una de las secuencias consenso:

- [GSRE]C3[KRL]G[LIVT][DE]XXX[YW]XSXC4;

- P[PSR]CVXXXRC2[GSTA]GCC3;

- [LiVM]XXPXX[FY]XXXXC2XGXC3;

- C2[STAGM]G[HFYL]C3X[ST];

- [PA]VAXXC5XC6XXCXXXX[STDAi][DEY]C;

- C2XGCC3[FY]S[RQS]A[FY]PTP; o -CC4(X)i3C(X)2[GN](X)i2C5XC6(X)2,4C; en donde

C2 a C6 son residuos de cisterna que son parte de una estructura con nudo de cistina;

X significa cualquier aminoácido;

[GSRE] significa G o S o R o E ; [KRL] significa K o R o L;

[LiVT] significa L o I o V o T; [DE] significa D o E ; [YW] significa Y o W;

[PSR] significa P o S o R; [GSTA] significa G o S o T o A;

[LIVM] significa L o I o V o M; [FY] significa F o Y;

[STAGM] significa SoToAoGoM; [HFYL] significa H o F o Y o L;

[ST] significa S o T; [PA] significa P o A; [STDAI] significa SoToDoAol;

[DEY] significa D o E o Y; [GN] significa G o N ; [RQS] significa R o Q o S;

(X)i3 significa una secuencia de 13 aminoácidos; (X)2 significa una secuencia de 2 aminoácidos; (X)i2 significa una secuencia de 13 aminoácidos y (X)2,4Significa una secuencia de 2, 3 o 4 aminoácidos.

7. El mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho miembro de ia superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro de ia subfamiiia dei factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 29 a 32 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 6 a 12 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 32 a 41 aminoácidos, preferentemente en donde dicho miembro de la superfamilia dei factor de crecimiento con nudo de cistina es e! factor de crecimiento placentario (PLGF), y en donde dicho mímico de proteína consiste de ia secuencia de aminoácidos

C1RALERLVDWSEYPSEVEHMFSPSAVSLLRC2TGAC3GDENLHC4VPVETANVT MQLLKIRSGDRPSYVELTFSQHVRC5EC6 (PLGF34-112).

8. El mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de ias reivindicaciones 1-7, en donde dicho miembro es ei Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (hVEGF), y en donde XO comprende ia secuencia de aminoácidos KFMDVYQRSY, X1 comprende la secuencia de aminoácidos HPiETLVDiFQEYPDEiEYiFKPSAVPLMR, X2 comprende la secuencia de aminoácidos GGA, X3 comprende ia secuencia de aminoácidos NDEGLE, X4 comprende la secuencia de aminoácidos VPTEESNiTMQiMRiKPHQGQHiGEMSFLQHNK, X5 comprende ia secuencia de aminoácidos E, y X6 comprende la secuencia de aminoácidos RPKKDRARQE, o en donde dicho mímico de proteína consiste de la secuencia de aminoácidos

C1HPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSAVPLMRC2GGAC3NDEGLEC4VPTEESNITM

QIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKC5EC6 (VEGF26-104).

9. El mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho miembro de ia superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro de la subfamilia de la hormona de ia glicoproteína beta (GLHB), y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 23 a 28 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 18 a 20 aminoácidos, and X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 30 a 33 aminoácidos, o en donde

dicho miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro de la subfamilia de la hormona de la glicoproteína alfa (GLHA), y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 13 a 17 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 27 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 20 a 21 aminoácidos, o en donde

dicho miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro de la subfamilia del factor de crecimiento nervioso (NGF), y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 9 a 24 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 41 a 44 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 11 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 27 o 28 aminoácidos, o en donde

dicho miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro de la subfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 3 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 23 a 41 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 18 a 36 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una iongitud de 27 a 34 aminoácidos.

10. El mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho miembro de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de clstlna es un miembro de la subfamilia de tipo Noggln, y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 4 a 6 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 22 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 7 a 9 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 35 a 98 aminoácidos, o en donde

dicho miembro de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de clstlna es un miembro de la subfamilia de tipo coagullna, y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 7 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 38 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 5 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 29 aminoácidos, o en donde

dicho miembro de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de clstlna es un miembro de la subfamilia de tipo Jagged, y en donde X2 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 3 aminoácidos, X5 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 1 aminoácido, X1 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 32 aminoácidos, X3 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 25 aminoácidos, y X4 representa una secuencia de aminoácidos con una longitud de 26 aminoácidos.

11. El mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho mímico de proteína comprende la secuencia C1-X1-C2-X2-C3-X3-C4-X4-C5-X5-C6, en donde dicha secuencia tiene al menos 80% de Identidad de secuencia con una secuencia consenso seleccionada de las secuencias 1 a 145 de la Figura 10.

12. Composición farmacéutica o ¡nmunogénlca que comprende un mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente y/o excipiente preferentemente una composición de dicho mímico de proteína se acopla a un portador inmunogénico, preferentemente toxina diftérica (DT) y/o hemoclanlna de lapa callfomlana (KLH).

13. Uso de un mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-11 para la preparación de un medicamento y/o agente profiláctico para el tratamiento y/o prevención de un trastorno asociado con un miembro la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de clstlna.

14. Uso de un mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-11 para la preparación de un medicamento y/o agente profiláctico para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad asociada al tumor y/o degeneración macular relacionada con la edad (AMD), en donde dicho miembro de la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de clstlna es un miembro de la subfamilia VEGF o la subfamilia TGF-beta.

15. Un método para producir anticuerpos contra un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de clstlna, que comprende administrar un mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-11 y/o una composición ¡nmunogénlca de acuerdo con la reivindicación 12 a un animal no- humano, y obtener anticuerpos contra un miembro la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de cistina, cuyos anticuerpos se producen por dicho animal.

16. Un mímico de proteína de acuerdo con las reivindicaciones 1-11 y/o una composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 12 y/o un anticuerpo obtenible por un método de la reivindicación 15, o una parte funcional o equivalente funcional de dicho anticuerpo, para uso como anticonceptivo hembra/macho, donde dicho miembro de la superfamllla del factor de crecimiento con nudo de cistina es un miembro de la subfamilia GLHAoGLHB.

17. Uso de un mímico de proteína de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1-11 para la elaboración de un medicamento para la neutralización de un anticuerpo dirigido a un miembro la superfamilia del factor de crecimiento con nudo de clstlna, preferentemente

en donde dicho anticuerpo es Avastln^ y dicho mímico de proteína es oxid-VEGF26-io4.