Proceso SMB mejorado.

Un proceso de separación cromatográfica para recuperar un producto de ácido graso poliinsaturado (AGPI) a partir de una mezcla de alimentación,

cuyo proceso comprende las etapas de:

(i) purificar la mezcla de alimentación en una primera etapa de separación en un aparato de cromatografía de lecho móvil simulado o real que tiene una pluralidad de columnas de cromatografía unidas que contienen, como eluyente, un disolvente orgánico acuoso, para obtener un producto intermedio; y

(ii) purificar el producto intermedio obtenido en (i) en una segunda etapa de separación usando un aparato de cromatografía de lecho móvil simulado o real que tie 10 ne una pluralidad de columnas de cromatografía unidas que contienen, como eluyente, un disolvente orgánico acuoso, para obtener el producto de AGPI; en el que

(a) la primera y segunda etapas de separación se llevan a cabo secuencialmente en el mismo aparato de cromatografía, siendo el producto intermedio recuperado entre las primera y segunda etapas de separación y siendo las condiciones del proceso en el aparato de cromatografía ajustadas entre las primera y segunda etapas de separación de modo que el producto de AGPI se separa de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación; o

(b) la primera y segunda etapas de separación se llevan a cabo en primer y segundo aparatos de cromatografía independientes respectivamente, siendo el producto intermedio obtenido de la primera etapa de separación introducido en el segundo aparato de cromatografía, y siendo el producto de AGPI separado de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación; y en el que (1) parte de la corriente de extracto procedente del aparato usado en la primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en la primera etapa de separación; y/o

(2) parte de la corriente de refinado procedente del aparato usado en la primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en la primera etapa de separación; y/o

(3) parte de la corriente de extracto procedente del aparato usado en la segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en la segunda etapa de separación; y/o

(4) parte de la corriente de refinado procedente del aparato usado en la segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en la segunda etapa de separación, y

en el que (I) el caudal al cual el líquido recogido mediante una o ambas de las corrientes de extracto y refinado en la primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en esa etapa de separación se ajusta de modo que el producto de AGPI pueda separarse de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación; y/o

(II) el caudal al cual el líquido recogido mediante una o ambas de las corrientes de extracto y refinado en la segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en esa etapa de separación se ajusta de modo que el producto de AGPI pueda separarse de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación.

Proceso SMB mejorado

La presente invención se refiere a un proceso de separación cromatogràfica mejorado para purificar ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) y derivados de los mismos. En particular, la presente invención se refiere a un proceso de separación cromatogràfica en lecho móvil simulado o real mejorado para purificar AGPI y derivados de los mismos.

Los ácidos grasos, en particular los AGPI, y sus derivados son precursores de moléculas biológicamente importantes, que desempeñan un papel importante en la regulación de funciones biológicas tales como la agregación plaquetaria, la inflamación y las respuestas inmunológicas. Por lo tanto, los AGPI y sus derivados pueden ser terapéuticamente útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones patológicas que incluyen afecciones del SNC; neuropatías, incluyendo neuropatía diabética; enfermedades cardiovasculares; afecciones generales del sistema inmunitario e inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias cutáneas.

Los AGPI se encuentran en materias primas naturales, tales como aceites vegetales y aceites marinos. Dichos AGPI, no obstante, con frecuencia están presentes en dichos aceites en mezcla con ácidos grasos saturados y muchas otras impurezas. Por tanto, de forma deseable, los AGPI deben purificarse antes de sus usos nutricional o farmacéutico.

Desafortunadamente, los AGPI son extremadamente frágiles. De este modo, cuando se calientan en presencia de oxígeno, son propensos a la isomerización, peroxidación y oligomerización. Por lo tanto, el fraccionamiento y purificación de los productos de AGPI para preparar ácidos grasos puros es difícil. La destilación, incluso al vacío, puede dar lugar a la degradación en productos no aceptables.

La cromatografía de lecho móvil simulado o real son técnicas conocidas, familiares para los expertos en la materia. El principio de funcionamiento supone el movimiento a contracorriente de una fase eluyente líquida y una fase adsorbente sólida. Esta operación permite un uso mínimo de disolvente haciendo que el proceso sea económicamente viable. Dicha tecnología de separación ha encontrado diversas aplicaciones en distintas áreas, incluyendo hidrocarburos, compuestos químicos industriales, aceites, azúcares y API.

Como es bien sabido, en un sistema cromatogràfico de lecho estacionario convencional, una mezcla cuyos componentes se deben separar se percola a través de un recipiente. El recipiente por lo general es cilindrico, y típicamente se denomina columna. La columna contiene un relleno de un material poroso (generalmente denominado fase estacionaria) que muestra una elevada permeabilidad a los fluidos. La velocidad de percolación de cada componente de la mezcla depende de las propiedades físicas de ese componente, de modo que los componentes salen de la columna de forma sucesiva y selectiva. De este modo, algunos de los componentes tienden a fijarse fuertemente a la fase estacionaria y, por lo tanto, se percolarán lentamente, mientras que otros tienden a fijarse débilmente y salen de la columna más rápidamente. Se han propuesto muchos sistemas cromatográficos de lecho estacionario diferentes y se usan tanto para fines analíticos como de producción industrial.

En contraste, un sistema de lecho móvil simulado consta de una serie de columnas individuales que contienen adsorbente que están conectadas entre sí en serie. El eluyente se hace pasar a través de las columnas en una primera dirección. Los puntos de inyección de la materia prima de alimentación y el eluyente, y los puntos de recogida de los componentes separados en el sistema, se desplazan periódicamente por medio de una serie de válvulas. El efecto global es simular el funcionamiento de una sola columna que contiene un lecho móvil de adsorbente sólido, moviéndose el adsorbente sólido en una dirección a contracorriente del flujo de eluyente. De este modo, un sistema de lecho móvil simulado consta de columnas que, como en un sistema de lecho estacionario convencional, contienen lechos estacionarios de adsorbente sólido a través de los cuales se hace pasar al eluyente, pero en un sistema de lecho móvil simulado el funcionamiento es tal que simula un lecho móvil continuo a contracorriente.

Los procesos y el equipo para cromatografía de lecho móvil simulado se describen en varias patentes, incluyendo los documentos US 2.985.589, US 3.696.107, US 3.706.812, US 3.761.533, FR-A-2103302, FR-A-26 1148 y FR-A- 26 1149. El tema también se trata en profundidad en el documento "Preparative and Production Scale Chromatography", editado por Ganetsos and Barker, Marcel Dekker Ine, Nueva York, 1993.

El documento WO-A-2007/073499 describe un método de preparación de composiciones enriquecidas en compuestos que contienen cadenas de carbono de grados de insaturación variables usando cromatografía de argentación.

El documento US-A-5719302 describe procesos para fraccionamiento cromatogràfico de composiciones que comprenden ácidos grados poliinsaturados o derivados de los mismos

Un sistema de lecho móvil real es similar en funcionamiento a un sistema de lecho móvil simulado. Sin embargo, en lugar de desplazar los puntos de inyección de la mezcla de alimentación y el eluyente, y los puntos de recogida del

componente separado por medio de un sistema de váivuias, en su iugar una serie de unidades de adsorción (es decir coiumnas) se mueven fisicamente con respecto a ios puntos de aiimentación y extracción. De nuevo, e! funcionamiento es tai que simuia un ¡echo móvi! continuo a contracorriente.

Los procesos y e! equipo para cromatografía de techo móvü reai se describen en varias patentes, inciuyendo ios documentos US 6.979.402, US 5.069.883 y US 4.764.276.

La purificación de productos de AGPi es particuiarmente desafiante. De este modo, muchas materias primas de aiimentación adecuadas para preparar productos de AGP! son mezcias extremadamente compiejas que contienen un gran número de diferentes componentes con tiempos de retención muy simiiares en aparatos de cromatografía. Por io tanto, es muy difícü separar ciertos AGPi de dichas materias primas de aiimentación. Sin embargo, se requiere un aito grado de pureza de productos de AGPi, particuiarmente para apiicaciones farmacéuticas y nutracéuticas. Históricamente, por io tanto, se ha usado ia destüacíón cuando se requieren productos de AGPi de aita pureza. Existen, sin embargo, desventajas significativas dei uso de destiiación como técnica de separación para AGPi deiicados tai como se ha descrito anteriormente.

Hasta ahora, no se ha puesto a disposición ninguna técnica cromatogràfica para conseguir productos de AGPi de aita pureza, por ejemplo mayor dei 95 o ei 97% de pureza, en partìcuiar a partir de materias primas de aiimentación disponibies en ei mercado taies como aceites de pescado.

Un aparato de cromatografía de iecho móvii simuiado típico se ¡iustra con referencia a ia figura 1. Ei concepto de un proceso de separación cromatogràfica de iecho móvii simuiado o reai se expiica considerando una coiumna cromatogràfica verticai que contiene fase estacionaria S dividida en secciones, más exactamente en cuatro subzonas superpuestas i, ii, iii y iV que van desde ia parte inferior hasta ia parte superior de ia coiumna. Ei eiuyente se introduce en la parte inferior en iE por medio de una bomba P. La mezcia de ios componentes A y B que deben separarse se introduce en iA + B entre ia subzona ii y ia subzona iii. Un extracto que contiene princìpaimente B se recogen en SB entre la subzona ! y ¡a subzona ii, y se recoge un refinado que contiene princìpaimente A en SA entre la subzona Ili y la subzona iV.

En el caso de un sistema de lecho móvii simuiado, un movimiento hada abajo simuiado de ia fase estacionaría S es causado por el movimiento de los puntos de introducción y recogida con respecto a ia fase sóiida. En ei caso de un sistema de lecho móvil real, un movimiento hacía abajo simuiado de ia fase estacionaría S es causado por ei movimiento de las diversas columnas cromatográficas con respecto a ios puntos de introducción y recogida. En ia figura 1, el eiuyente fluye hacia arriba y ia mezcia A + B es inyectada entre ia subzona ii y ia subzona iii. Los componentes se moverán de acuerdo con sus interacciones cromatográficas con ia fase estacionaria, por ejempio adsorción sobre un medio poroso. El componente B que muestra una afinidad más fuerte por ia fase estacionaria (ei componente que avanza más lentamente) será arrastrado más ientamente por ei eiuyente y ie seguirá con retraso. El componente A que muestra la afinidad más débi) por ia fase estacionaria (ei componente que avanza más rápido) será arrastrado fácilmente por el eiuyente. Si el conjunto correcto... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de separación cromatográfica para recuperar un producto de ácido graso poliinsaturado (AGPI) a partir de una mezcla de alimentación, cuyo proceso comprende las etapas de:

(i) purificar la mezcla de alimentación en una primera etapa de separación en un aparato de cromatografía de lecho móvil simulado o real que tiene una pluralidad de columnas de cromatografía unidas que contienen, como eluyente, un disolvente orgánico acuoso, para obtener un producto intermedio; y

(ii) purificar el producto intermedio obtenido en (i) en una segunda etapa de separación usando un aparato de cromatografía de lecho móvil simulado o real que tiene una pluralidad de columnas de cromatografía unidas que contienen, como eluyente, un disolvente orgánico acuoso, para obtener el producto de AGPI; en el que

(a) la primera y segunda etapas de separación se llevan a cabo secuencialmente en el mismo aparato de cromatografía, siendo el producto intermedio recuperado entre las primera y segunda etapas de separación y siendo las condiciones del proceso en el aparato de cromatografía ajustadas entre las primera y segunda etapas de separación de modo que el producto de AGPI se separa de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación; o

(b) la primera y segunda etapas de separación se llevan a cabo en primer y segundo aparatos de cromatografía independientes respectivamente, siendo el producto intermedio obtenido de ia primera etapa de separación introducido en el segundo aparato de cromatografía, y siendo el producto de AGPi separado de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación; y en ei que

(1) parte de la corriente de extracto procedente del aparato usado en ia primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en la primera etapa de separación; y/o

(2) parte de la corriente de refinado procedente del aparato usado en ia primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en ia primera etapa de separación; y/o

(3) parte de la corriente de extracto procedente dei aparato usado en ia segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en ia segunda etapa de separación; y/o

(4) parte de la corriente de refinado procedente dei aparato usado en ia segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato usado en ia segunda etapa de separación, y

en el que (I) el caudal al cual ei iíquido recogido mediante una o ambas de ias corrientes de extracto y refinado en la primera etapa de separación se recircuia de vueita ai interior dei aparato usado en esa etapa de separación se ajusta de modo que ei producto de AGPi pueda separarse de diferentes componentes de la mezcla de aiimentación en cada etapa de separación; y/o

(II) el caudal al cual el líquido recogido mediante una o ambas de ias corrientes de extracto y refinado en la segunda etapa de separación se recircuia de vueita ai interior dei aparato usado en esa etapa de separación se ajusta de modo que ei producto de AGPi pueda separarse de diferentes componentes de la mezcla de alimentación en cada etapa de separación.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en ei que cada aparato tiene una corriente de extracto y una corriente de refinado a partir de la cuai puede recogerse iíquido procedente de dicha piuraiidad de coiumnas de cromatografía unidas.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en ei que ei producto intermedio obtenido en ia primera etapa de separación está enriquecido en el producto de AGPi en comparación con ia mezcia de aiimentación.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de ias reivindicaciones anteriores, en ei que

(a) el producto intermedio se recoge como ia corriente de refinado en ia primera etapa de separación, y ei producto de AGPI se recoge como la corriente de extracto en ia segunda etapa de separación; o

(b) el producto intermedio se recoge como ia corriente de extracto en ia primera etapa de separación, y ei producto de AGPI se recoge como la corriente de refinado en ia segunda etapa de separación.

5. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en ei que ei producto de AGPi se separa de componentes menos polares de la mezcla de aiimentación en ia primera etapa de separación, y ei producto de AGPI se separa de componentes más polares de ia mezcia de aiimentación en ia segunda etapa de separación.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en ei que ei producto de AGPi comprende al menos un AGPI rn-3.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el producto de AGPI comprende EPA y/o DHA.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el eluyente es una mezcia de agua y un alcohol, un éter, un áster, una cetona o un nitrilo.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el eluyente es una mezcla de agua y metanol.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla de alimentación es un aceite de pescado o materia prima de alimentación derivada de aceite de pescado, el producto de AGPI es EPA o áster etílico de EPA, y el producto de AGPI se produce con una pureza mayor del 90% de pureza, preferentemente mayor del 95% de pureza, y más preferentemente mayor del 97% de pureza.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el caudal al cual el líquido recogido mediante la corriente de extracto en la primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato de cromatografía usado en la primera etapa de separación difiere del caudal al cual el líquido recogido mediante la corriente de extracto en la segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato de cromatografía usado en la segunda etapa de separación.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 u 11, en el que el caudal al cual el líquido recogido mediante la corriente de refinado en la primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato de cromatografía usado en la primera etapa de separación difiere del caudal al cual el líquido recogido mediante la corriente de refinado en la segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato de cromatografía usado en la segunda etapa de separación.

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 11 ó 12, en el que el caudal al cual el líquido recogido mediante la corriente de extracto en la primera etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato cromatográfico usado en la primera etapa de separación es más rápido que el caudal al cual el líquido recogido mediante la corriente de extracto en la segunda etapa de separación se recircula de vuelta al interior del aparato cromatográfico usado en la segunda etapa de separación.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en la opción (b) el producto intermedio se hace pasar desde la primera etapa de separación hasta la segunda etapa de separación directa o indirectamente.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que después de que se obtiene ei producto intermedio en la primera etapa de separación, el eluyente disolvente orgánico acuoso puede eliminarse parciai o totalmente antes de que el producto intermedio se purifique en la segunda etapa de separación.

16. Un programa informático para controlar un aparato de cromatografía tal como se define en una cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 15, programa informático que contiene medio de código que, cuando se ejecuta, ordena ai aparato que lleve a cabo un proceso de acuerdo con una cualquiera de ias reivindicaciones 1 a 15.