Proceso para preparar un agonista de receptor de adenosin-A2A y sus polimorfos.

Un método de sintetizar (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il} pirazol-4-il) -N-metilcarboxamida**Fórmula**

que comprende las etapas de:

(I) poner en contacto un compuesto de fórmula (2):**Fórmula**

con un exceso molar de 5-10 veces de 2-formil-3-oxopropionato de etilo, opcionalmente en presencia de un ácido, para producir un compuesto de fórmula (4):**Fórmula**

y

(II) poner en contacto el compuesto de fórmula (4) con metilamina acuosa a una temperatura de aproximadamente 2,5-7,5 ºC para producir (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroxi-metil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4- il)-N-metilcarboxamida.

Proceso para preparar un agonista de receptor de adenosin-A2A y sus polimorfos Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación a gran escala de un agonista de receptor de adenosin-A2A y también se refiere a polimorfos de ese compuesto y a métodos de aislamiento de un polimorfo específico.

Antecedentes

La adenosina es un nucleósido que aparece de manera natural, que ejerce sus efectos biológicos por interacción con una familia de receptores de adenosina conocidos como Ai, A2A, A2B y A3, todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Uno de los efectos biológicos de la adenosina es actuar como un vasodilatador coronario; siendo este resultado producido por la interacción con el receptor de adenosin-A2A- Este efecto de la adenosina se ha encontrado para ser útil como una ayuda para la formación de imágenes del corazón, en el que las arterias coronarias se dilatan anteriormente a la administración de un agente de formación de imágenes (por ejemplo talio 21), y por tanto, por la observación de las imágenes producidas, por tanto, puede determinarse la presencia o ausencia de enfermedad arterial coronaria. La ventaja de tal técnica, es que evita el método más tradicional de inducir vasodilatación coronaria por ejercicio en una cinta, que claramente es indeseable para un paciente que tiene una enfermedad coronaria.

Sin embargo, la administración de adenosina tiene varias desventajas. La adenosina tiene una semivida muy corta en seres humanos (menos de 1 segundos) y también tiene todos los efectos asociados con el agonismo de receptor de Ai, A2A, A2B y A3. Por tanto, el uso de un agonista de receptor de adenosin-A2A selectivo proporcionará un método superior de producir vasodilatación coronaria, particularmente uno con una semivida más larga y pocos o ningún efecto secundario.

Una clase de compuestos que poseen estas propiedades deseables se describen en la Patente de los Estados Unidos N2 6.43.567. En particular, un compuesto descrito en esta patente, (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)oxolan-2-¡l]-6-am¡nopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida, se muestra que es un agonista de receptor de adenosin-A2A altamente selectivo y actualmente se somete a ensayos clínicos como un vasodilatador útil en imagen cardiaca.

Dado el alto interés en este y similares compuestos, es deseable encontrar nuevos métodos de síntesis que proporcionen un método conveniente para fabricar grandes cantidades del material, de buen rendimiento y alta pureza. La patente que desvela el compuesto de interés (Patente de los estados Unidos N2 6.43.567), proporciona varios métodos para preparar el compuesto. Sin embargo, aunque estos métodos son adecuados para síntesis a pequeña escala, todos los métodos sintéticos desvelados en la patente utilizan grupos protectores, lo cual es indeseable para la síntesis a gran escala.

Además, se ha descubierto que el producto deseado (que es (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hi- droximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida) es capaz de existir en al menos tres formas cristalinas diferentes, la más estable de las cuales es un monohidrato. Este polimorfo es estable en condiciones de estrés de humedad relativa, hasta su punto de fusión. Por consiguiente, es deseable que el producto final producido En las nuevas síntesis, se obtenga como el monohidrato estable.

Sumario de la invención

Por tanto, es un objeto de esta invención proporcionar síntesis convenientes para la preparación a gran escala de (1-{9-[(4S,2R,3R,SR)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida y polimorfos de los mismos, preferentemente como su monohidrato. Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a la preparación de un compuesto de la Fórmula I:

Fórmula I

que comprende las etapas enumeradas en la reivindicación 1.

La invención proporciona una realización que se refiere a la preparación de un compuesto de la fórmula (2):

(2)

que comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula (1):

(1)

con hidrazina.

Se usa un exceso molar de 14,3-16,7 veces de hidrazina y la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 6-65 eC. En una realización la hidrazina, primero se calentó a aproximadamente 6-65 2C, seguido de la adición del compuesto de fórmula (1). El compuesto de fórmula (2) puede aislarse por (a) enfriando la mezcla de reacción a aproximadamente 4 2C, (b) añadiendo una masa equivalente de agua de 4,2-4,9, mientras se mantiene la

temperatura a aproximadamente 4 2C, (c) enfriando la mezcla a aproximadamente 12C y manteniendo esa temperatura durante al menos 1 hora aproximadamente, (d) filtrando, (e) lavando los contenidos del filtro con agua, seguido de etanol, y (f) secando el sólido al vacío que permanece a una temperatura que no exceda de 3 2C durante al menos 12 horas.

La síntesis descrita anteriormente es adecuada para la síntesis a gran escala del producto deseado, que se proporciona con un buen rendimiento. Además, la síntesis anterior no da el compuesto de fórmula (2) como una impureza en el producto final.

La invención se refiere a un método de sintetizar (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxo- lan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida, que comprende la etapa de poner en contacto compuesto de la fórmula (4):

con metilamina.

La reacción se realza en una solución acuosa de metilamina. Preferentemente, la reacción se realiza en un reactor de presión cerrado herméticamente.

La reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 2,5-7,5 2C.

Todavía en otra realización, el producto se aísla en forma del monohidrato puro disolviendo el producto en un disolvente, por ejemplo dimetilsulfóxido, adición de agua purificada, filtrando la suspensión así formada, lavando los contenidos del filtro con agua seguido de etanol, y secando al vacío el sólido que permanece a una temperatura que no exceda de 4 2C. En algunas otras realizaciones, el producto puede aislarse en forma del monohidrato puro por (a) desgasificando la mezcla de reacción al vacío a no más de 35 2C para retirar el exceso de metilamina, (b) liberando el vacío y enfriando a -5 2C durante aproximadamente de 15 minutos a una hora, (c) filtrando la suspensión así formada, (d) lavando los contenidos del filtro con agua seguido de etanol, y (e) secando al vacío el sólido que permanece a una temperatura que no exceda de 4 2C.

En algunas realizaciones la (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2- il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida se purifica adicionalmente para proporcionar la forma monohidrato por (i) disolviendo el compuesto en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido, calentado a aproximadamente 78-882, (ii) filtrando cualquier impureza sólida de la solución, (iii) aclarando con disolvente adicional, (iv) adición de solución a agua purificada que se mantiene a aproximadamente 78-882, formando de ese modo una solución, (v) agitando la suspensión, (vi) enfriando la suspensión, (vii) filtrando, (viii) lavando los contenidos del filtro con agua seguido de etanol, y (ix) secando al vacío el sólido que permanece a una temperatura que no exceda de 4 2C.

La invención se refiere a un método que comprende la etapa de sintetizar un compuesto de la fórmula (4):

o o

que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (2):

h2nhn

con un exceso de 2-formil-3-oxopropionato de etilo en un exceso de 5-1 veces. En una realización, la reacción se realiza en etanol, a una temperatura de aproximadamente 8 2C. El 2-formil-3-oxopropionato de etilo está presente en un exceso de 5-1 veces.

En una realización más, también se presenta un método adicional de sintetizar un compuesto de la fórmula (4) que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (2)

con un exceso como se ha definido anteriormente de 2-formil-3-oxopropionato de etilo en presencia de un ácido. La reacción tiene lugar a reflujo a reflujo, se realiza generalmente en etanol. La reacción tiene lugar con o sin el uso de HCI como un catalizador. Se usa hasta ,1 equivalente molar, preferentemente un exceso molar de HCI de aproximadamente ,5 y aproximadamente un exceso molar de 5-1 veces, preferentemente un exceso molar de 6,8-7,5 veces aproximadamente, de 2-formil-3-oxoproionato de etilo. El producto de esta reacción puede aislarse por (a) enfriando la mezcla de reacción completada... [Seguir leyendo]

1. Un método de sintetizar (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-(hidrox¡met¡l)oxolan-2-il]-6-aminopur¡n-2-il} pirazol-4-il) -N-metilcarboxamida

que comprende las etapas de:

(I) poner en contacto un compuesto de fórmula (2):

(2)

con un exceso molar de 5-1 veces de 2-formil-3-oxopropionato de etilo, opcionalmente en presencia de un ácido, 15 para producir un compuesto de fórmula (4):

(4)

y

(II) poner en contacto el compuesto de fórmula (4) con metilamina acuosa a una temperatura de aproximadamente

2,5-7,5 2C para producir (1 -{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidrox¡-5-(h¡drox¡-met¡l)oxolan-2-il]-6-aminopur¡n-2-¡l}p¡razol-4- il)-N-metilcarboxamida.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (I) se realiza en etanol.

3. El método de la reivindicación 1, en el que el ácido es HCI y se usa en una cantidad de hasta ,1 equivalente molar.

4. El método de la reivindicación 3, en el que la reacción tiene lugar a reflujo.

5. El método de la reivindicación 1, en el que se usa aproximadamente un exceso molar de 6,8-7,5 veces de 2-formil-3-oxopropionato de etilo.

6. El método de la reivindicación 5, en el que el producto de fórmula (4) se aísla

(a) enfriando la mezcla de reacción completada a aproximadamente 1 2C,

(b) filtrando,

(c) lavando los contenidos del filtro con etanol, y

(d) secando el sólido que permanece al vacío a una temperatura que no exceda de 4 2C.

7. El método de la reivindicación 1, en el que la etapa (II) se realiza en un reactor de presión sellado herméticamente.

8. El método de la reivindicación 7, en el que el producto de la etapa (II) se aísla como un monohidrato

(a) degasificando al vacío a no más de 35 2C para retirar el exceso de metilamina,

(b) liberando el vacío y enfriando a -5 2C durante aproximadamente 15 minutos a una hora,

(c) filtrando la suspensión así formada,

(d) lavando los contenidos del filtro con agua seguido de etanol, y

(e) secando el sólido que permanece al vacío a una temperatura que no exceda de 4 2C.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el producto final (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil) -oxolan-2-il]-6-aminopur¡n-2¡l}pirazol-4-¡l)-N-metilcarboxamida se purifica adicionalmente

(i) disolviendo en un disolvente el sólido secado de la etapa (e) de la reivindicación 8,

(¡i) filtrando cualquier impureza sólida de la solución,

(iii) aclarando con disolvente adicional,

(iv) añadiendo solución a agua purificada que se mantiene a aproximadamente 78-88 2C, formando de ese modo una suspensión,

(v) agitando la suspensión,

(vi) enfriando la suspensión,

(vii) filtrando,

(viii) lavando los contenidos del filtro con agua seguido de etanol, y

(ix) secando el sólido que permanece al vacío a una temperatura que no exceda de 4 2C.

1. El método de la reivindicación 9, en el que el disolvente usado en las etapas (i) y (iii) es dimetilsulfóxido.

11. El método de la reivindicación 1, en el que el contenido de agua residual en el producto final no es mayor del 5,5 % y el residual etanol no es mayor de 2 ppm.

12. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (2) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1):

(1)

con un exceso molar de 14,3-16,7 veces de hidrazina aúna temperatura de aproximadamente 6-65 2C.

13. El método de la reivindicación 12, en el que la hidrazina primero se calienta a aproximadamente 6-65 2C seguido de la adición del compuesto de fórmula (1).

14. El método de la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula (2) se aísla 5

(a) enfriando la mezcla de reacción a aproximadamente 4 2C,

(b) añadiendo unas 4,2-4,9 equivalencias de masa de agua mientras se mantiene la temperatura a aproximadamente 4 2C,

(c) enfriando la mezcla a aproximadamente 12C y manteniendo a esa temperatura durante al menos

aproximadamente 1 hora,

(d) filtrando,

(e) lavando los contenidos del filtro con agua seguido de etanol, y

(f) secando el sólido que permanece al vacío a una temperatura que no exceda de 3 2C durante al menos 12

horas.