Péptidos y análogos peptídicos protectores de tejido para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con daño tisular.

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido purificado y un transportador farmacéuticamente aceptable,

en la que el péptido purificado consiste en la secuencia de aminoácidos UEQLERALNSS, en la que U es piroglutamato.

Péptidos y análogos peptídicos protectores de tejido para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con daño tisular 1. Introducción La invención proporciona péptidos y análogos peptídicos protectores de tejido para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con daño tisular y/o con un daño, un efecto o un síntoma de los mismos, incluyendo, pero sin limitación, cáncer, inflamación y exposición a un agente tóxico. En particular, la invención proporciona péptidos y análogos peptídicos protectores de tejido que comparten secuencias consenso con fragmentos de ligandos del receptor de citocina de Tipo I que tienen pocos o ningún efecto hematopoyético posiblemente indeseable de los ligandos de longitud completa.

Estos péptidos también incluyen fragmentos, quimeras, así como péptidos diseñados para imitar la localización espacial de restos aminoacídicos clave dentro de los ligandos de receptores protectores de tejido, por ejemplo EPO. Esta invención proporciona adicionalmente métodos y usos de estos péptidos para modular una respuesta y/o un síntoma del sujeto resultante de una enfermedad o trastorno asociado con daño tisular con la finalidad de tratar, prevenir o mejorar la enfermedad o trastorno.

Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un péptido y un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con daño tisular; o daño, con un efecto o un síntoma de los mismos, incluyendo, pero sin limitación, cáncer, inflamación y exposición a un agente tóxico, en un sujeto que lo necesite.

2. Antecedentes de la invención.

El daño tisular puede producirse por una pérdida considerable de tejido debido a lesiones isquémicas, traumáticas, tóxicas o inflamatorias en las que las células del tejido se destruyen por apoptosis o necrosis. El daño tisular puede producirse en diversas enfermedades y afecciones agudas o crónicas. El grado al cual se produce el daño tisular está mediado por muchos factores, incluyendo el tipo de enfermedad o lesión, el nivel de, o la gravedad de, la inflamación o traumatismo asociado con la enfermedad o lesión, la localización del daño tisular y la suficiencia del tejido vascular.

Recientes pruebas sugieren que la eritropoyetina (EPO) , un miembro de la familia de citocinas de Tipo 1, comúnmente asociado con el mantenimiento del hematocrito, también puede desempeñar una función importante en la atenuación del daño tisular a través de la interacción con su receptor, EPOR (Brines et al., 2004, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 101 (41) : 14907-12) . Aunque se tiene la hipótesis que la EPO puede proporcionar respuestas compensatorias que sirven para mejorar el medio celular hipóxico y modular la muerte celular programada causada por estrés metabólico, el mecanismo molecular subyacente aún no se ha entendido claramente Basándose en esta observación, los investigadores han explorado el uso de la EPO en diversas indicaciones. Como ejemplo, los investigadores han explorado el uso de la EPO como un posible tratamiento para cánceres basándose en la observación de que la EPO usada para tratar la anemia en pacientes oncológicos no solo corregía la anemia sino que también producía una mejora del bienestar del paciente oncológico (véase la Patente de Estados Unidos Nº

6.579.525 y Blau C.A., 2007, Stem Cells 25 (8) : 2094-7) . La Patente de Estados Unidos Nº 6.579.525 de Haran-Ghera et al. se refiere al uso de EPO recombinante para el tratamiento de mieloma múltiple y crea la hipótesis de que la EPO induce una respuesta inmunitaria contra el tumor. Adicionalmente, la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 11/093.177, publicación nº US 2005/0267027, desvela el uso de EPO para inhibir la angiogénesis en tumores reduciendo la expresión de HIF-I y/o VEGF en los tumores.

Sin embargo, la EPO como un posible agente protector de tejido adolece de serias desventajas debido a su efecto eritropoyético. En particular con dosificación crónica, tal como se contemplaría en indicaciones tales como cáncer e inflamación, las aplicaciones frecuentes de dosis terapéuticas de EPO pueden aumentar significativamente el hematocrito de un sujeto, lo que puede conducir a hipertensión, convulsiones y trombosis vascular.

Además, en relación al cáncer, el potencial de la EPO como un agente terapéutico no se ha demostrado. Se ha determinado que varios tipos de cánceres, tales como los cánceres de mama, expresan y tienden a sobreexpresar, receptores de eritropoyetina. Esto ha llevado a considerar de que el uso terapéutico de la EPO para tratar el cáncer conduciría a un crecimiento adicional del tumor en contra de una regresión del desarrollo del tumor (véase Blau, 2007, citado anteriormente, y la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/432.899, publicada como US 2005/0260580) . Esta consideración se ha confirmado clínicamente con varios ensayos de EPO en varias indicaciones de cáncer que se han detenido debido a un aumento de la mortalidad debido al crecimiento del tumor (Blau) . A la luz de estos resultados clínicos adversos la FDA ha incorporado una advertencia de Caja Negra en productos aprobados por la EPO alertando contra su uso en indicaciones no autorizadas para el cáncer.

Adicionalmente, la proteína EPO humana madura es una proteína de 165 aminoácidos que tiene un peso molecular de aproximadamente 30, 4 kDa medido por espectrometría de masas. La proteína recombinante puede producirse en

células de ovario de hámster Chino en un proceso costoso y laborioso que está muy regulado. Además, la EPO debe conservarse en condiciones rigurosas para mantener su actividad. Dadas estas limitaciones, la EPO no es un candidato ideal para abordar emergencias públicas, tales como liberación de un agente tóxico como radiación o un agente químico, ya sea un accidente industrial o un acto de terrorismo o guerra que requeriría la producción masiva rápida del agente terapéutico de amplia distribución.

Por consiguiente, hay una necesidad de tratamientos protectores de tejido que tengan poco o ningún efecto posiblemente perjudicial y que puedan estar fácilmente disponibles para el público.

3. Sumario La invención se refiere en general a péptidos y a análogos peptídicos aislados que tienen actividad protectora tisular en una célula, tejido u órgano sensible. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido purificado y un transportador farmacéuticamente aceptable, en el que el péptido purificado consta de la secuencia de aminoácidos UEQLERALNSS, en la que U es piroglutamato. El péptido no tiene actividad hematopoyética significativa. El péptido se produce por síntesis química y tiene menos de aproximadamente 5 % (en peso seco) de precursores químicos o compuestos distintos de los del péptido purificado. La composición farmacéutica tiene actividad protectora tisular en una célula, tejido u órgano sensible, en el que la actividad protectora tisular es proteger, mantener, potenciar o restablecer la función o viabilidad de dicha célula, tejido u órgano.

En otro aspecto, la invención proporciona dicha composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad asociada con daño tisular. En una realización preferida, la enfermedad asociada con daño tisular es causada por cáncer, lesiones isquémicas, hipóxicas, traumáticas, tóxicas o inflamatorias. En determinadas realizaciones, la enfermedad asociada con daño tisular es una enfermedad cardiovascular, cardiopulmonar, respiratoria, renal, una enfermedad del sistema urinario, del sistema reproductor, una enfermedad ósea, una enfermedad de la piel, gastrointestinal, una anomalía endocrina, metabólica, una disfunción cognitiva o una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periférico. En una realización preferida, la enfermedad asociada con daño tisular es una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central. En otra realización preferida la enfermedad asociada con daño tisular es una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso periférico. En otra realización preferida, la enfermedad asociada con daño tisular es disfunción cognitiva. En otra realización adicional preferida, la enfermedad asociada con daño tisular está causada por lesiones inflamatorias. Las lesiones inflamatorias pueden ser por sarcoidosis o las lesiones inflamatorias pueden ser por artritis reumatoide. En una realización preferida, la enfermedad asociada con daño tisular está causada por lesiones isquémicas. En otra realización preferida,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un péptido purificado y un transportador farmacéuticamente aceptable, en la que el péptido purificado consiste en la secuencia de aminoácidos UEQLERALNSS, en la que U es piroglutamato.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho péptido purificado se produce por síntesis química y tiene menos de aproximadamente 5 % (en peso seco) de precursores químicos o compuestos distintos al péptido purificado.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2 que tiene actividad protectora tisular en una célula tejido u órgano sensible, en la que la actividad protectora tisular es proteger, mantener, potenciar o reestablecer la función o viabilidad de dicha célula, tejido u órgano.

4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad asociada con daño tisular.

5. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular está causada por cáncer, lesiones isquémicas, traumáticas, tóxicas o inflamatorias.

6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular es una enfermedad cardiovascular, enfermedad cardiopulmonar, enfermedad respiratoria, enfermedad renal, enfermedad del sistema urinario, enfermedad del sistema reproductor, enfermedad ósea, enfermedad de la piel, enfermedad gastrointestinal, anomalía endocrina, anomalía metabólica, disfunción cognitiva, o una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central o periférico.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para su uso en un método de prevención, tratamiento, mejora o control del cáncer, un trastorno neoplásico, inflamación o exposición a un agente tóxico en un sujeto que lo necesite.

8. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular es una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central.

9. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular es una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso periférico.

10. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular es disfunción cognitiva.

11. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular está causada por lesiones inflamatorias.

12. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 4, en la que la enfermedad asociada con daño tisular está causada por lesiones isquémicas.