Péptidos antibacterianos.

Un péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en donde el péptido consiste de 11 a 15 aminoácidos en donde todos los aminoácidos en la secuencia amino de dicho péptido son arginina,

sometida a 0, 1 o 2 sustituciones de la secuencia amino.

Péptidos antibacterianos Campo de la invención

Esta invención se relaciona con los péptidos y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.

Antecedentes de la invención

Los péptidos antimicrobianos son moléculas efectoras clave del sistema inmune innato y componentes integrales de la primera línea de defensa contra las infecciones microbianas de todos los organismos eucariotas. Una serie de organismos procariotas también utilizan péptidos antimicrobianos como medios para competir contra el reto de otros microorganismos. Muchos péptidos antimicrobianos se caracterizan por propiedades catiónicas que facilitan las interacciones con los fosfolípidos cargados negativamente de la membrana microbiana lo que conduce después a la lisis microbiana y a la muerte tras la permeabilización subsiguiente de la membrana. Por ejemplo, se ha demostrado que las moléculas de péptidos antimicrobianos pueden agregarse y formar canales dependientes de voltaje en la bicapa lipídica lo que resulta en la permeabilización tanto de la membrana interna como externa del microorganismo (Lehrer, R. I., J. Clin. Investigation, 84:553 (1989)). La naturaleza anfifílica de estas moléculas puede facilitar además la inserción del residuo hidrofóbico en la bicapa lipídica mediante atracción electrostática mientras que los residuos polares se proyectan hacia dentro y por encima de la membrana.

Los microorganismos resistentes a fármacos, especialmente las bacterias, se están haciendo cada vez más problemáticos ya que las tasas de infección continúan elevándose y los métodos eficaces de control se hacen más y más limitados. El uso prolífico de antibióticos durante los últimos 5 años o más junto con la prescripción indiscriminada de antibióticos y el incumplimiento de los pacientes con los regímenes de tratamiento, han seleccionado microorganismos que han desarrollado o adquirido maneras de superar los efectos de los antibióticos. La transmisión y control de organismos resistentes a fármacos se está convirtiendo en uno de los problemas más significativos dentro de la asistencia médica.

De interés particular son las cepas de Staphylococcus spp. que han desarrollado u obtenido niveles variables de resistencia a antibióticos tales como la meticilina (meticillina). Estas cepas se conocen comúnmente como Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA). Además, los Staphylococcus coagulasa negativos, tales como Staphylococcus epidermidis, también han emergido como patógenos nosocomiales importantes. Aproximadamente el 8% de los aislados de S. epidermidis de infecciones asociadas a dispositivos son resistentes a la meticilina (MRSE) así como también son multi-resistentes. Las opciones de tratamiento para las infecciones a las que contribuyen o son causadas por bacterias resistentes a la meticilina tales como MRSA y MRSE, son ahora limitadas y existe una necesidad urgente de descubrir nuevas terapias que inhiban o eliminen a dichos organismos.

Pseudomonas aeruginosa es un patógeno oportunista que causa infecciones del tracto urinario, infecciones del sistema respiratorio, dermatitis, infecciones de tejidos blandos, bacteremia y una variedad de infecciones sistémicas, particularmente en víctimas de quemaduras severas y en pacientes con cáncer y SIDA que están inmunodeprimidos. Las infecciones respiratorias causadas por Pseudomonas aeruginosa se producen casi exclusivamente en individuos con un tracto respiratorio inferior comprometido o un mecanismo de defensa sistémico comprometido. La neumonía primaria se produce en pacientes con enfermedad pulmonar crónica e insuficiencia cardiaca congestiva. La neumonía bacterémica se produce comúnmente en pacientes con cáncer neutropénico que se someten a quimioterapia. La colonización del tracto respiratorio inferior de pacientes con fibrosis quística por cepas mucosas de Pseudomonas aeruginosa es común y difícil de tratar. Existe la necesidad de desarrollar un medio eficaz para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa.

Dado que los patógenos microbianos no adquieren fácilmente resistencia a péptidos catiónicos, a pesar de la presión evolutiva de millones de años de coexistencia, ha existido mucho interés comercial y esfuerzo en el desarrollo de péptidos catiónicos como terapéutica antimicrobiana potencial. Por ejemplo, en nuestra solicitud copendiente, WO 26/18652, describimos la identificación de péptidos que pueden usarse para tratar infecciones microbianas que incluyen infecciones de ciertas bacterias.

Adicionalmente, los péptidos antibacterianos que comprenden uno o más residuos de aminoácido básico se conocen en la técnica, ver, por ejemplo WO 25/68645, WO 24/5339, o StrOm y otros, (22), Journal of Peptide Science 8(8): 431-437.

Aún existe la necesidad apremiante de activos antimicrobianos adicionales que puedan usarse en el tratamiento de infecciones bacterianas tales como las causadas por cepas de Staphylococcus y Pseudomonas.

Declaraciones de la invención

La presente invención está basada en parte en el descubrimiento de que los homopolímeros de arginina o lisina son muy bactericidas y como tal son eficaces en el tratamiento de infecciones bacterianas.

De acuerdo con un primer aspecto la invención proporciona un péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en donde el péptido consiste de 11 a 15 aminoácidos en donde todos los aminoácidos en la secuencia amino de dicho péptido son arginina, sometida a , 1 o 2 sustituciones de la secuencia amino.

En un aspecto preferido, el péptido de la invención comprende una secuencia de 11 a 15 argininas en donde todos los aminoácidos en dicha secuencia de aminoácidos son arginina. Preferentemente aún el péptido de la invención comprende una secuencia de 11 a 13, argininas todos los aminoácidos en dicha secuencia de aminoácidos son iguales.

En un péptido de la invención, la arginina puede ser una D- o L-arginina

La invención incluye además isómeros conocidos (estructurales, estereo-, conformacionales & configuracionales) y análogos estructurales de los aminoácidos anteriores, que incluyen peptidomiméticos" y los modificados naturamente (por ejemplo, modificación post-traduccional) o químicamente, que incluyen, pero no exclusivamente, fosforilación, glicosilación, sulfonilación y/o hidroxilación.

Adicionalmente, la secuencia de aminoácidos del péptido puede modificarse para dar como resultado una variante de péptido que incluye la sustitución de al menos un residuo de aminoácido en el péptido por otro residuo de aminoácido, por ejemplo, un residuo básico o no básico, que incluyen sustituciones que utilizan la forma D en lugar de la L form, en donde la variante mantiene alguna (típicamente al menos 1%) o toda la actividad biológica del péptido no variante correspondiente. Por lo tanto, la invención proporciona una variante del péptido en la cual uno o dos residuos de arginina del péptido de acuerdo con la invención se sustituye con uno o dos residuos diferentes (por ejemplo, histidina).

El término "péptido" como se usa en la presente significa, en términos generales, una pluralidad de residuos de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos. Se usa indistintamente y significa lo mismo que polipéptido, oligopéptido y proteína.

Los péptidos para usar de acuerdo con la invención generalmente son péptidos sintéticos. Los péptidos pueden ser aislados, péptidos purificados o variantes de estos, los que pueden sintetizarse in vitro, por ejemplo, por un método de síntesis de pétidos en fase sólida, por síntesis de pétidos catalizados por enzimas o con la ayuda de la tecnología de ADN recombinante.

Los péptidos para usar de acuerdo con la invención pueden existir en diferentes formas, tales como ácidos libres, bases libres, ásteres y otros profármacos, sales y tautómeros, por ejemplo, y la invento incluye todas las formas variantes de los péptidos. Por lo tanto, la invención abarca la sal de un péptido.

El péptido para usar de acuerdo con la invención puede administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La invención incluye, por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables del péptido de la invención en donde el compuesto original se modifica al formar sales ácidas o básicas del mismo, por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales o la sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de tales sales de adición ácidas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato,... [Seguir leyendo]

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Un péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en donde el péptido consiste de 11 a 15 aminoácidos en donde todos los aminoácidos en la secuencia amino de dicho péptido son arginina, sometida a , 1 o 2 sustituciones de la secuencia amino.

El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la bacteria es seleccionada del grupo que consiste en Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., y Propionibacterium spp.

El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana de acuerdo con la reivindicación 2 en donde la bacteria es Staphylococcus spp.

El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana acuerdo con la reivindicación 2 en donde la bacteria es Pseudomonas spp.

El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana acuerdo con la reivindicación 2 en donde la bacteria es Propionibacterium spp.

El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana acuerdo con la reivindicación 1 en donde el péptido comprende 11 a 13 aminoácidos.

7. El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde el péptido es para usar en el tratamiento o alivio de una enfermedad o afección a la que contribuye o es causada por una infección bacteriana.

8. El péptido para usar en el tratamiento de una infección bacteriana de acuerdo con la reivindicación 7 en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en purulencias, forúnculos, celulitis, impétigo, infecciones nocosomiales, bacteriemia, neumonía, osteomielitis, endocarditis, meningitis, abcesos, fibrosis quística, infecciones gastrointestinales, infecciones genitourinarias, septicemia, faringitis, fascitis necrotizante,

glomerulonefritis aguda, otitis media, heridas, ántrax, encefalitis, difteria, gangrena gaseosa, el botulismo y el

tétanos.