PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS COMPRENSIVOS DE UN MOTIVO QUE CONTIENE ARGININA Y/O LISINA.

El uso de un péptido o de una sal farmaceúticamente aceptable del mismo,

de acuerdo con la fórmula I: en la que el péptido consiste de entre 3 y 200 aminoácidos y en el que I y m son números enteros desde 0 a 10; n es un número entero de 1 a 10; X e Y son los mismos y son arginina, en la producción de un medicamento para el tratamiento de una infección de dermatofitos

Péptidos antimicrobianos comprensivos de un motivo que contiene arginina y/o lisina.

La presente invención proporciona péptidos antimicrobianos. La invención se relaciona adicionalmente con composiciones farmacéuticas que comprenden los péptidos antimicrobianos y el uso de los péptidos en el tratamiento de, entre otras, las infecciones microbianas.

Una familia principal de péptidos antibacterianos endógenos, los beta-defensinos, son secretados por las células epiteliales que surcan los conductos digestivos, respiratorios y genitourinarios de los mamíferos superiores. Son también producidos por keratinocitos en el interior de la piel. Su papel principal es el de proporcionar una primera línea de defensa esencial contra las infecciones que se produzcan por estos conductos por organismos patógenos.

Las defensinas son una de las clases más investigadas de péptidos antimicrobianos. Esta clase consiste de moléculas ricas en cisteína con tres puentes disulfidos. Se encuentran en plantas, insectos y diversos mamíferos. En los humanos, se encuentran dos clases de defensinas que difieren entre sí en cuanto a espaciamiento y vinculaciones entre los seis residuos de cisteína. La primera de estas clases es la de alfa-defensinas (seis tipos) que han sido aisladas a partir de los neutrófilos (HNP1-4, péptido neutrófilo humano) y en las células de paneth del conducto gastrointestinal (alfa-defensinas 5 y 6). La segunda clase, las beta-defensinas, son más largas, más básicas y se manifiestan a lo largo de las mucosas en el interior de las células epiteliales y los keratinocitos que surcan y/o comprenden y/o están presentes en el interior de los conductos digestivo, respiratorio y urogenital y la piel. La hBD1 (beta-defensina humana 1) es secretada de forma continua y las beta-defensinas humanas 2, 3 y 4 (hBD2, hBD3 y hBD4) son producidas en respuesta a una infección o inflamación. La manifestación y secreción de la hBD2 es activada por estimulación bacterial, en particular por bacterias flageladas (Harder y otros, en Nature, 1997; 387:861) e IL1 [alfa] e IL2 [beta] (Interleucina 1) (Liu y otros, en Journal Invest Dermatol 2002; 118; 275-281). En algunas zonas de los tejidos, tanto la Necrosis de Tumor factor alfa (NTF-alfa) como el lipopolisacárido (LPS) pueden jugar igualmente un papel en la inducción de la manifestación de hBD2. Algunos experimentos in vitro han revelado que el hBD2 es activo contra bacterias negativas Gram tales como la Escherichia coli (E. coli) y, en menor medida, las bacterias positivas Gram tales como el Streptococcus pneumoniae (Str. Pneumoniae). El hBD2 también muestra actividad de exterminio in vitro contra la levadura Candida albicans. La manifestación y secreción de hBD3 es inducida por estimulación bacterial, NTF-alfa y, especialmente, Interferon gamma (IFNγ) que tienen también la propiedad común de ser moléculas implicadas en procesos inflamatorios.

Además de la protección antimicrobiana innata, de espectro amplio, potente, constitutiva y regulada que las beta-defensinas proporcionan, estas moléculas, en particular hBD2, tienen también la aptitud de movilizar el arma adaptiva de la respuesta inmune por medio de efectos cemotácticos sobre células dendríticas inmaduras y T-linfocitos de memoria (Yang y otros, Ciencia, 1999; 286: 525-528).

De forma importante, se está llegando a la evidencia de que las beta-defensinas no solamente proporcionan defensa contra la infección de microbios patógenos, sino que son claves para regular y mantener una densidad y diversidad óptima de los ecosistemas microbianos comensales esenciales del cuerpo, tales como los de la piel, y dentro de los conductos gastrointestinal y genital (Ganz, T., Nat Rev Inmunol., 2003 3 (9): 710-20).

El modo de actuación de las beta-defensinas es tal que son, en gran parte, no tóxicas para hostigar células en concentraciones activas. Las beta-defensinas han sido, en consecuencia, implicadas como objetivos potenciales para la terapéutica de una amplia gama de infecciones. Sin embargo, las formas naturales de las defensinas son, técnicamente, eficaces para reproducirse en sistemas recombinantes, resultando en bajas producciones. Además, está creciendo la evidencia que sugiere que, por medio de sus acciones cemotácticas, las beta-defensinas son potentes compuestos inflamatorios (Yang y otros, Science, 1999; 286: 525-528; Van Wetering y otros, Inflamm. Res. 2002; 51 (1): 8-15; Niyonsaba y otros, Curr Drug Targets Inflamm. Allergy 2003; 2 (3); 224-231). Tomadas en su conjunto, estos factores hacen que las defensinas naturales no sean aptas para aplicaciones terapéuticas.

Las beta-defensinas son también altamente sensibles a la sal (Porter y otros, Infect. Inmmun. 1997; 65 (6): 2396-401; Bals y otros, J. Clin. Invest. 1998; 102 (5): 874-80; Valore y otros, J Clin Invest 1998; 101 (8): 1633-42; Goldmann y otros, Cell 1997; 88 (4): 553-609; Singh y otros, Proc Natl Acad Sci USA 95 (25): 14961-6). Por esta razón, las beta-defensinas no pueden proporcionar protección antimicrobiana en enfermedades como la fibrosis cística, en la que, aunque el epitelio respiratorio produce abundantes beta - defensinas en respuesta a las infecciones bacteriales persistentes asociadazas con esta enfermedad, son inactivas debido al desequilibrio en transporte de iones a lo largo de las membranas epiteliales respiratorias, lo que resulta en una incrementada reabsorción de cationes (Na+, en concreto) y una incrementada secreción de cloruro (Donaldson SH y Boucher RC, Curr.Opin. Pulm. Med. 2003 Nov; 9 (6):486-91; Davies JC. Pediatr Pulmonol Suppl. 2004; 26: 147-8).

Adicionalmente, la Patente Europea EP-A10502718 muestra péptidos efectivos en la inhibición del crecimiento de patógenos fúngicos de plantas y es un ejemplo ulterior de péptidos con actividad antimicrobiana.

Hay una necesidad, en consecuencia, de agentes adicionales que puedan ser usados para tratar las infecciones microbianas.

Los inventores presentes han identificados péptidos que, sorprendentemente, han mejorado la actividad antimicrobiana sobre las defensinas naturales.

El uso de un péptido o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la fórmula I:

En el que el péptido consiste de entre 3 y 200 aminoácidos y en el que I y m son números enteros desde 0 a 10; n es un número entero de 1 a 10; X e Y son los mismos y son arginina, en la producción de un medicamento para el tratamiento de una infección de dermatofitos.

Los péptidos de la invención son útiles, entre otros, en el tratamiento o prevención de infecciones microbianas.

En un aspecto preferente de la invención el péptido comprende de 3 a 100 aminoácidos, por ejemplo, 3, 4, 5, 6 ó 7, hasta 100 aminoácidos, incluyendo 3, 4, 5, 6 ó 7 hasta 20, 25, 30, 35, 40 ó 42 aminoácidos.

El péptido de acuerdo con la invención puede comprender de 100 a 200 aminoácidos, 27 a 100 aminoácidos, 28 a 86 aminoácidos, 7 a 27 aminoácidos o 3 a 14 aminoácidos.

Los péptidos comprenden, preferiblemente, de 3 a 15 aminoácidos, por ejemplo, de 3 a 7 aminoácidos.

En un aspecto preferente ulterior, los péptidos comprenden uno o más restos de cisteína, por ejemplo hasta 6 restos de cisteína, tal como 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 restos de cisteína.

Es también útil un péptido que comprenda aminoácidos de acuerdo con la Fórmula II:

En el que C es cisteína, 1, n y m son un número entero del 0 al 10; y X e Y, que pueden ser el mismo o diferente, son un aminoácido seleccionado del grupo consistente de aminoácidos hidrofóbicos y/o aminoácidos catiónicos.

El péptidos puede comprender también aminoácidos de acuerdo con la Fórmula III:

En el que C, X, Y, I, m y n son como se definen aquí.

Finalmente, el péptido puede comprender aminoácidos de acuerdo con la Fórmula IV:

 

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Reivindicaciones:

1. El uso de un péptido o de una sal farmaceúticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la fórmula I:

en la que el péptido consiste de entre 3 y 200 aminoácidos y en el que I y m son números enteros desde 0 a 10; n es un número entero de 1 a 10; X e Y son los mismos y son arginina, en la producción de un medicamento para el tratamiento de una infección de dermatofitos.

2. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación anterior en la que el péptido comprende de 3 a 100 amino ácidos.

3. Un uso como el reivindicado en la reivindicación 2 en la que el péptido comprende de 3 a 100 amino ácidos.

4. Un uso como el reivindicado en la reivindicación 3 en la que el péptido comprende de 4 a 50 amino ácidos.

5. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente en el que la infección es causada por un patógeno fúngico del género Trichophyton spp.

6. Un uso como el reivindicado en la reivindicación 5 en el que el patógeno fúngico es Trichophyton interdigitale.

7. Un uso como el reivindicado en la reivindicación 5 en el que el patógeno fúngico es Trichophyton rubrum.

8. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente en el que la infección fúngica es una infección cutánea.

9. Un uso como el reivindicado en cualquier reivindicación precedente en el que la infección es onicomicosis.

 

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