Nuevos compuestos de miméticos de giro inverso y el uso de los mismos (3).

Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (III):**Fórmula**

en forma de un estereoisómero aislado o una mezcla de estereoisómeros o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es

piridinilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: cicloalquilo y alquilo C1-12; indolilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:

fenilo, fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridinilo, sulfonilo, acetilo, acilo, carbonilo, alquilo C1-12, aciloxi alquilo C1-12, alcoxi C1-12, halógeno, monóxido y ciano,

en la que el bencilo sustituido es nitro-bencilo o amino-bencilo,

en la que el sulfonilo es seleccionado entre el grupo que consiste en tosilo, fenilo sulfonilo, alquilo C1-12 sulfonilo, alquilsulfonilamino C1-12, aminosulfonilamino o halo-fenilo sulfonilo,

en la que el carbonilo es seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-12, morfolinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-12, dialquilaminocarbonilo C1-12,

alquinilaminocarbonilo C1-12, alcoxialquilaminocarbonil C2-13 tiofenil-alquilaminocarbonilo C1-12, bencilaminocarbonilo, dihidropirrolilcarbonilo, cicloalquil-alquilcarbonilo C1-12, cicloalquenil-alquilcarbonilo C1-12,

alcoxialquilcarbonilo C2-13, imidazolilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo,

alcoxiaminocarbonilo, hidroxiaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo C1-12, hidrazinilcarbonilo,

alquilformiatohidrazinilcarbonilo C1-12 o tetrahidrofuranoil-alquilaminocarbonilo C1-12;

R4 es alilo;

R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre:

halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y

cada uno de X2 y X3 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)- carbamato, dietil-fosfono-acetamido o halógeno,

en la que el alquilo es un radical hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que incluye hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados,

en la que el cicloalquilo es un radical anular hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados.

Nuevos compuestos de miméticos de giro inverso y el uso de los mismos (3)

Campo técnico

La presente Invención se refiere, en general, a nuevos compuestos de miméticos de giro Inverso que se aplican en el tratamiento de afecciones médicas, por ejemplo, enfermedades cancerosas, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los miméticos.

Técnica antecedente

La exploración aleatoria de moléculas por su posible actividad como agentes terapéuticos se ha producido durante muchos años y ha dado como resultado varios descubrimientos de Importantes fármacos. Aunque los avances en biología molecular y química computaclonal han dado lugar a un aumento de Interés en lo que se ha denominado "diseño racional de fármacos", tales técnicas no han demostrado ser tan rápidas o fiables como se preveía inicialmente. Por lo tanto, en años recientes se ha renovado el Interés y se ha retornado a la exploración aleatoria de fármacos. En este extremo, se han hecho avances particulares en nuevas tecnologías basadas en el desarrollo de bibliotecas de combinación química, y la exploración de tales bibliotecas en búsqueda de miembros biológicamente activos.

Inicialmente, las bibliotecas de combinación química estaban limitadas en general a miembros de origen peptídico o nucleótldo.

Aunque las bibliotecas de combinación que contienen miembros de origen peptídico o nucleótido tienen un valor significativo, aún existe una necesidad en la técnica de bibliotecas que contengan miembros de un origen diferente. Por ejemplo, las bibliotecas de péptldos tradicionales en gran medida simplemente varían la secuencia de aminoácidos para generar miembros de la biblioteca. Aunque es bien reconocido que las estructuras secundarias de los péptldos son Importantes para su actividad biológica, tales bibliotecas de péptidos no otorgan una estructura secundarla restringida a los miembros de la biblioteca.

En este extremo, algunos investigadores han ciclado péptidos con puentes disulfuro en un intento de proporcionar una estructura secundarla más restringida (Tumelty y col., J. Chem. Soc. 167-68, 1994; Eichler y col., Peptide Res. 7:3-36, 1994). Sin embargo, estos péptidos ciclados generalmente siguen siendo bastante flexibles y son poco biodisponibles, y por lo tanto lo han conseguido solo con un éxito limitado.

Más recientemente, se han desarrollado compuestos no peptídicos que mimetizan más fielmente la estructura secundaria de los giros inversos que se encuentran en proteínas o péptidos biológicamente activos. Por ejemplo, la Patente de EE. UU. N° 5.44.13 de Kahn y las Solicitudes PCT publicadas Nos WO94/3494, W1/21A1, y WO1/16135A2 de Kahn desvelan, cada una, compuestos no peptídicos, restringidos conformacionalmente, que mimetizan la estructura tridimensional de giros inversos. Además, la Patente de EE. UU. N° 5.929.237 y su continuación en parte, la Patente de EE. UU. N° 6.13.458, ambas de Kahn, desvelan compuestos conformacionalmente restringidos que mimetizan la estructura secundaria de las regiones de giro inverso de péptldos y proteínas biológicamente activos. La síntesis e identificación de miméticos de giro inverso conformacionalmente restringidos y su aplicación en enfermedades fue bien revisada por Obrecht (Advances in Med. Chem, 4, 1-68, 1999).

Aunque se han hecho avances en la síntesis e identificación de miméticos de giro inverso, conformacionalmente restringidos, sigue habiendo una necesidad remanente en la técnica de moléculas pequeñas que mimetizan la estructura secundaria de péptidos. También existe una necesidad en la técnica de bibliotecas que contengan tales miembros, así como de técnicas para sintetizar y explorar los miembros de la biblioteca contra las dianas de interés, particularmente dianas biológicas, para Identificar miembros bioactivos de la biblioteca.

Mientras tanto, un proto-oncogén es un gen normal que puede llegar a ser un oncogén debido a mutaciones o aumento de expresión. El c-Myc (MYC) se conoce como uno de los proto-oncogenes, y la mala regulación de c-Myc se considera una de la serie de acontecimientos oncogénlcos necesarios para la tumorigénesis de mamíferos (Pelengarls S, Khan M. The many faces of c-MYC. Arch Blochem Biophys. 23; 416:129-136). La mala regulación de MYC, por medio de una variedad de mecanismos, se descubrió que se asociaba también con leucemias mleloldes (Hoffman B, Amaah A, Shafarenko M, Llebermann DA. The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesls. Oncogene. 22; 21: 3414-3421). Además, se descubrió que el c-Myc inducía rápidamente leucemia mieloide aguda (Hui Luo y col. "c-Myc rapidly induces acute myeloid leukemia in mice without evldence of lymphoma-associated antlapoptotic mutatlons," Blood, 1 Octubre 25, volumen 16, Número 7, pp 2452-2461).

Como el c-Myc puede estar regulado positivamente en la leucemia mieloide aguda, se ha estudiado la función oncogénlca de c-Myc y se ha estudiado su papel exacto en la génesis de la leucemia mieloide. Recientemente, algunos científicos han descubierto que Myc estimulaba preferentemente el crecimiento de células mleloides progenitores en metilcelulosa y demostraban que Myc es un efector crítico corriente abajo de la génesis de la

leucemia mieloide (ibid.).

El hallazgo de que el c-Myc juega un papel crítico en la génesis de la leucemia mieloide indica que inhibiendo una activación de proteína c-Myc, se puede curar o evitar una leucemia mieloide aguda.

Por otra parte, las enzimas de la superfamllla del citocromo P45 (CYP) son las determinantes principales de la 5 semlvlda y ejecutan los efectos farmacológicos de muchos fármacos terapéuticos. La subfamilia del citocromo humano P45 (CYP) 3A, incluye el CYP3A4, que es el más abundante en el hígado humano (~ 4%) y metaboliza más del 5% de los fármacos que se utilizan clínicamente (Shimada y col 1994; Rendic y Di Cario 1997).

Debido al papel clave del CYP3A4 en el metabolismo de fármacos, la activación significativa de esta enzima podría dar como resultado importantes Interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco. La inhibición de CYP3A4 puede 1 producir toxicidad por fármacos grave debido al aumento de exposición a fármacos co-administrados (Dresser y col 2). Por ejemplo, cuando los inhibidores de CYP3A4 irreversibles tales como eritromicina o claritromicina se coadministran con terfenadina, astemlzol, o plmozida, los pacientes pueden experimentar Torsades de pointes (una arritmia ventricular que pone en riesgo la vida asociada con prolongación de QT) (Spinler y col 1995; Dresser y col 2). Los pacientes con cáncer, a veces, se someten a múltiples regímenes de tratamiento, que aumentan el riesgo 15 de interacciones fármaco-fármaco seguidas por reacciones adversas a fármacos.

Por lo tanto, en el desarrollo de agentes terapéuticos, especialmente cuando son para administrarse en combinación con otros fármacos, existe una necesidad de que se proporcionen compuestos que tengan menos actividad inhibidora de CYP3A4

Divulgación de la invención

Problema técnico

El objetivo de la presente Invención es proporcionar nuevos compuestos que mimeticen la estructura secundaria de reglones de giro Inverso de péptidos y proteínas biológicamente activos y tienen actividad biológica tales como efecto anticáncer.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso de los nuevos compuestos para la preparación de un 25 medicamento para tratar o prevenir una leucemia mieloide aguda.

Otro objetivo más de la presente Invención es proporcionar nuevos compuestos que se pueden utilizar como productos farmacéuticos, en particular que tienen menos actividad inhibidora de CYP3A4 (CI5 mayor).

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar el uso de los nuevos compuestos para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la leucemia mieloide aguda.

Solución técnica

La presente invención se refiere a un nuevo tipo de compuestos conformacionalmente restringidos, que mimetizan la estructura secundaria de regiones de giro inverso de péptidos y proteínas biológicamente activos. También se desvelan bibliotecas que contienen tales compuestos, así como la síntesis y la exploración de los mismos.

Los compuestos de la presente Invención tienen la siguiente Fórmula general

H

X2

(III)

en forma de un estereoisómero aislado o una mezcla de estereolsómeros o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

R-i es piridinilo sustituido que tiene uno o más sustituyeles Independientemente seleccionados entre: clcloalqullo y alquilo C1-12; ¡ndolilo sustituido que tiene uno o más sustituyeles... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (III):

H

en forma de un estereoisómero aislado o una mezcla de estereoisómeros o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Ri es

piridinilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: cicloalquilo y alquilo Ci-12¡ indolilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: fenilo, fenilo sustituido, bencilo sustituido, piridinilo, sulfonilo, acetilo, acilo, carbonilo, alquilo C1.12, aciloxi alquilo C-i-12, alcoxi C-i-12, halógeno, monóxido y ciano, en la que el bencilo sustituido es nitro-bencilo o amino-bencilo,

en la que el sulfonilo es seleccionado entre el grupo que consiste en tosilo, fenilo sulfonilo, alquilo C1.12 sulfonilo, alquilsulfonilamino C1.12, aminosulfonilamino o halo-fenilo sulfonilo,

en la que el carbonilo es seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-12, morfolinilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1.12, dialquilaminocarbonilo C1-12, alquinilaminocarbonilo C1.12, alcoxialquilaminocarbonil C2-13 tiofenil-alquilaminocarbonilo C1.12, bencilamino- carbonilo, dihidropirrolilcarbonilo, cicloalquil-alquilcarbonilo C1.12, cicloalquenil-alquilcarbonilo C1.12, alcoxialquilcarbonilo C2-13, imidazolilaminocarbonilo, piperidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, alcoxiaminocarbonilo, hidroxiaminocarbonilo, hidroalquilaminocarbonilo C1.12, hidrazinilcarbonilo, alquilformiatohidrazinilcarbonilo C-m2 o tetrahidrofuranoil-alquilaminocarbonilo C1.12;

R4 es alilo;

R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1.6 y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci.6 y alcoxi Ci_6;

X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y

cada uno de X2 y X3 es independientemente hidrógeno, hidroxilo, dimetilaminoacetato, (2-dimetilamino-etil)- carbamato, dietil-fosfono-acetamido o halógeno,

en la que el alquilo es un radical hidrocarburo saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que incluye hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados, en la que el cicloalquilo es un radical anular hidrocarburo monocíclico o bicíclico, que incluye sistemas anulares condensados o puenteados.

2. Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (IV):

(lll)-R7 (IV)

en la que la Fórmula (III) se define como en la reivindicación 1, en la que uno de R1, Re, X1, X2 y X3 está unido a R7 a través de Y,

en la que:

Y es un oxígeno, azufre o nitrógeno en R1 o Re, o un oxígeno en X1, X2 o X3, y

R7 es hidroxialquilo, glicosilo, fosforiloximetiloxicarbonilo, piperidina carboniloxi, o una sal de los mismos; o Y-R7 es un residuo aminoacídico, fosfato, hemimalato, hemisuccinato, dimetilaminoalquilcarbamato, dimetilaminoacetato, o una sal de los mismos.

3. Un uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir una leucemia mieloide aguda.