Nuevo uso terapéutico de LPC, ligandos agonistas específicos para el receptor G2A.

Un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la supresión de la apoptosis de neutrófilos o a la liberación excesiva de IL-8 seleccionada entre sepsis y choque séptico,

en un sujeto, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 18:0 LPC (también denominada: 1-estearoil lisofosfatidilcolina; L- α-Lisofosfatidilcolina estearoilo; Lisolecitina estearoilo), 18:1 LPC (también denominada: 1-oleoil lisofosfatidilcolina; L- α-Lisofosfatidilcolina oleoilo; Lisolecitina oleoilo); 14:0 LPC (también denominada: 1-miristoil lisofosfatidilcolina; L-α- Lisofosfatidilcolina miristoilo), y 16:0 LPC (también denominada: 1-palmitoil lisofosfatidilcolina; L-α-Lisofosfatidilcolina palmitoilo; Lisolecitina palmitoilo; DL-α-Lisofosfatidilcolina palmitoilo).

Nuevo uso terapéutico de LPC, ligandos agonistas específicos para el receptor G2A Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo uso terapéutico de ligandos agonistas específicos para el receptor G2A, y más particularmente al tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la acumulación o hiperactividad de neutrófilos y/o a la liberación excesiva de IL-8, o de una enfermedad Infecciosa en un sujeto, que comprende administrar LPC (lipofosfatidilcolina) al sujeto.

Antecedentes de la invención

La inflamación es una respuesta de defensa importante del organismo frente a patógenos, sustancias extrañas y lesiones en los tejidos. La inflamación viene acompañada de síntomas slstémlcos tales como fiebre, debilidad, pérdida de apetito y escalofríos, o síntomas locales tales como enrojecimiento, hinchazón, dolor y disfunción. La inflamación se divide en inflamación aguda, inflamación subaguda e inflamación crónica según su duración. La reacción de Inflamación aguda se produce en los vasos sanguíneos y está mediada principalmente por neutrófilos. Especialmente, en el caso de inflamación supurativa, se observa un Importante Incremento de neutrófilos. La inflamación crónica continúa durante varias semanas o varios meses. Se diferencia de la Inflamación aguda en que la lesión y la recuperación de los tejidos se produce al mismo tiempo ("Robblns Pathologlcal Basls of Dlsease", de R.S. Cotran, V. Kumar y S.L. Robbins, W. B. Saunders Co., pág. 75, 1989). Aunque la Inflamación crónica puede derivar directamente de una inflamación aguda, generalmente es el resultado de Infecciones continuas que provocan reacciones hipersensitivas prolongadas (p.ej., tuberculosis, sífilis, infección fúngica), exposición continuada a endotoxinas (p.ej., aumento de lípidos en plasma) o exotoxlnas (p.ej., sílice, asbesto, alquitrán, suturas quirúrgicas), o respuesta autoinmune contra tejidos propios (p.ej., artritis reumática, lupus slstémlco erltematoso, esclerosis múltiple, soriasis) y por tanto puede iniciarse con un comienzo engañoso que progrese con el tiempo. Por consiguiente, la inflamación crónica incluye numerosos síntomas médicos tales como artritis reumática, restenosis, soriasis, esclerosis multicéntrica, sinequia quirúrgica, tuberculosis y enfermedades pulmonares Inflamatorias crónicas (p.ej., asma, neumoconiosis, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, fibrosls pulmonar). La Inflamación subaguda se refiere a una inflamación que está entre las inflamaciones aguda y crónica.

Como enfermedades inflamatorias principales, están la rinitis y la sinusitis tales como la rinitis infecciosa, la rinitis alérgica, la rinitis crónica, la sinusitis aguda y la sinusitis crónica; la otitis media tal como la otitis media purulenta y la otitis media purulenta crónica; la neumonía tal como la neumonía bacteriana, la bronconeumonía, la neumonía lobar, la neumonía de Legionella y la neumonía vírica; la gastritis aguda o crónica; la enteritis tal como la enterocolitis infecciosa, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa idiopática y la colitis seudomembranosa; y la artritis tal como la artritis plogénlca, la artritis tuberculosa, la artritis degenerativa y la artritis reumatoide. Adicionalmente, está la sepsis que acompaña a una reacción inflamatoria sistémica extrema en etapa Inicial. Dicha sepsis es el resultado de una reacción excesiva de los hospedantes frente a endotoxinas de bacterias gram negativas, etc. En las técnicas anteriores, para tratar la sepsis, se han utilizado antibióticos y preparaciones de esteroides, pero sus efectos son débiles y por tanto las tasas de mortandad de hospedantes debidas a septicemia siguen siendo elevadas.

Asimismo, una Inflamación excesiva provoca una lesión permanente de los tejidos circundantes, y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) se considera una de las enfermedades Inflamatorias típicas que son el resultado de una lesión de tejido por una Inflamación excesiva. El SDRA es una Insuficiencia respiratoria hipoxémlca aguda debida a un edema pulmonar originado por un aumento de la permeabilidad de la barrera capilar alveolar. Es considerado el caso más grave de lesión pulmonar aguda (LPA). Los síntomas clínicos que conducen a los pacientes a un riesgo de SDRA son diversos, por ejemplo, traumas, hemorragias o septicemia, y el SDRA es el resultado de una reacción de Inflamación sistémica excesiva producida por dichos síntomas. Incluso aunque se han llevado a cabo tratamientos tales como el tratamiento de hlpoxla, la Intubación endotraqueal, la ventilación mecánica, etc., la tasa de mortandad debida a SDRA sigue siendo del 5~7%. Se sabe que las células inflamatorias en circulación, especialmente los neutrófilos, desempeñan una función importante en el Inicio y desarrollo de la lesión pulmonar aguda, p.ej., edema pulmonar, reacción de Inflamación, etc. (Abraham et al., Am. J. Physiol., 279, L1137-L1145, 2). Varios científicos han demostrado que los neutrófilos se acumulan extensivamente en los pulmones de pacientes de SDRA (Welnacker & Vaszar, Annu. Rev. Med., 52: 221-37, 21). Dichos neutrófilos, una vez activados, descargan proteasas que Incluyen las metaloproteinasas de matriz y otros mediadores que provocan la lesión pulmonar aguda. Por tanto, si se suprime la acumulación de neutrófilos en los pulmones, se puede tratar el SDRA debido a lesión pulmonar aguda.

El síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) es una enfermedad que resulta de la complicación de una sepsis, etc. Como ejemplos de SDMO, se pueden incluir el fallo hepático agudo, el fallo renal agudo, el fallo pulmonar, la hemorragia gastrointestinal, etc. Para el tratamiento de SDMO, se han usado preparaciones de antibióticos y esteroides, sin embargo sus efectos fueron débiles.

Por otro lado, los neutrófilos (también denominados "leucocitos pollmorfonucleares" (PMNs, del Inglés "polymorphonuclear leucocytes") son células fagocíticas que desempeñan una función importante en el mecanismo

de defensa del hospedante, y suponen aproximadamente el 6% de los leucocitos que circulan por el cuerpo. La membrana de los neutrófilos tiene receptores para factores de crecimiento hemopolétlcos tales como GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocltos y macrófagos), G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), etc., proteínas G Implicadas en la transducción de señal asociada a receptores para opsonina y factores quimiotácticos, canales Iónicos asociados al intercambio iónico de Na+, K+, Ca2+, etc., enzimas y fosfolípidos. También, en la superficie de los neutrófilos, existen receptores Fe contra un anticuerpo IgG tal como CD16 y CD32 y receptores de proteínas de complemento C3 tales como CR1 y CR3. Por consiguiente, los antígenos unidos a ellos pueden ser reconocidos fácilmente y eliminados. Dentro de los gránulos de neutrófilos, existe una defensina asociada a la desinfección tal como peroxldasa, lactoferrina, receptor de adhesión de leucocitos y fosfatasa alcalina, y proteína de incremento de la permeabllldad/bactericida (BPI), que destruyen agentes infecciosos o están implicados en los procesos de la reacción inflamatoria. Además, los neutrófilos expresan proteínas de adhesión celular tales como CD11a/CD18(LFA-1), selectina, etc., que desempeñan una función importante en el movimiento de neutrófilos en la reacción inflamatoria.

Para un adulto normal, se producen neutrófilos en una cantidad de ,85-1,6 x 19 células/kg/día. Tras ser producidas y diferenciadas en la médula ósea a lo largo de aproximadamente 14 días, pasan a la sangre periférica y circulan ahí durante aproximadamente 6 horas. Entonces penetran en los tejidos y mueren o se pierden en las membranas mucosas tras sobrevivir durante varios días en los tejidos. Los neutrófilos tienen una vida media corta, de aproximadamente 6-1 horas, y son eliminados en los macrófagos por apoptosis. La apoptosis de neutrófilos se produce espontáneamente o por estímulos externos. Como ejemplo típico de estímulo externo, se puede mencionar un mecanismo Fas. Fas es una sustancia similar al receptor de TNF que existe en la superficie de los neutrófilos, e induce la apoptosis a través de un mecanismo FADD en las células una vez que ha sido estimulado por un ligando Fas. Se sabe que la caspasa tiene una función importante en dicho mecanismo. Se sabe que la apoptosis de neutrófilos se ve retardada o suprimida por diversos mediadores de la inflamación. Algunos trabajos propusieron que el retraso (supresión) de la apoptosis de neutrófilos observado en SDRA se debe a GM-CSF. Sin embargo, el mecanismo de transducción intracelular que retrasa la apoptosis de neutrófilos apenas era conocido. Es decir, en varias enfermedades inflamatorias,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado a la supresión de la apoptosis de neutrófilos o a la liberación excesiva de IL-8 seleccionada entre sepsis y choque séptico, en un sujeto, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 18: LPC (también denominada: 1-estearoil lisofosfatidilcolina; L-

c-Lisofosfatidilcolina estearoilo; Lisolecitina estearoilo), 18:1 LPC (también denominada: 1-oleoil lisofosfatidilcolina; L- a-Lisofosfatidilcolina oleoilo; Lisolecitina oleoilo); 14: LPC (también denominada: 1-miristoil lisofosfatidilcolina; L-a- Lisofosfatidilcolina miristoilo), y 16: LPC (también denominada: 1-palmitoil lisofosfatidilcolina; L-a-Lisofosfatidilcolina palmitoilo; Lisolecitina palmitoilo; DL-a-Lisofosfatidilcolina palmitoilo).

2. El uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno asociado a 1 la supresión de la apoptosis de neutrófilos o a la liberación excesiva de IL-8 seleccionada entre sepsis y choque

séptico, en un sujeto, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 18: LPC (también denominada: 1-estearoil lisofosfatidilcolina; L-a-Lisofosfatidilcolina estearoilo; Lisolecitina estearoilo), 18:1 LPC (también denominada: 1-oleoil lisofosfatidilcolina; L-a-Lisofosfatidilcolina oleoilo; Lisolecitina oleoilo); 14: LPC (también denominada: 1-miristoil lisofosfatidilcolina; L-a-Lisofosfatidilcolina miristoilo), y 16: LPC (también denominada: 1- 15 palmitoil lisofosfatidilcolina; L-a-Lisofosfatidilcolina palmitoilo; Lisolecitina palmitoilo; DL-a-Lisofosfatidilcolina palmitoilo).

3. Un compuesto para el uso reivindicado en la Reivindicación 1 ó el uso reivindicado en la Reivindicación 2, donde la cantidad efectiva del compuesto oscila entre ,1 y 1 mg por kg del sujeto, y el compuesto es para administración parenteral u oral.