Nuevo tetrámero de galato de epigalocatequina y mejorador de la función del endotelio vascular que comprende el mismo.

Un compuesto representado por la Fórmula (I):**Fórmula**

donde R1,

R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo representado por la Fórmula (A):**Fórmula**

o una sal del mismo.

Nuevo tetrámero de galato de epigalocatequina y mejorador de la función del endotelio vascular que comprende el mismo 5

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de tetrámero de galato de epigalocatequina nuevo y a un método para producir el compuesto. Lo desvelado en el presente documento es adicionalmente un alimento y una bebida y una composición farmacéutica que contiene el compuesto, particularmente un alimento y una bebida y una composición farmacéutica que ejerce una acción de mejora de la función del endotelio vascular.

Antecedentes de la técnica

El síndrome metabólico es una afección patológica en la que una cantidad de acumulación de grasa visceral aumenta por los hábitos de vida y por predisposición hereditaria, con el resultado de que se induce la resistencia a insulina y emergen síntomas tales como lipidosis, hipertensión e intolerancia a la glucosa y es probable que ocurra una lesión vascular. Tal afección patológica conduce a arterioesclerosis tal como infarto cardíaco e infarto cerebral y en lo peor puede dar como resultado la muerte.

Cuando emerge la resistencia a insulina debido al síndrome metabólico, la función de las células del endotelio vascular se daña. Como una causa de la misma, se sugiere la anormalidad de la producción del monóxido de nitrógeno (en lo sucesivo, simplemente denominado NO) en las células del endotelio vascular (Bibliografía distinta de patente 1) .

El NO se produce por la L-arginina y una molécula de oxígeno por la NO sintasa endotelial (en lo sucesivo, simplemente denominada eNOS) en las células del endotelio vascular. El papel del NO, que es un factor de relajación vascular derivado del endotelio vascular, es principalmente una acción supresora del cambio proliferativo, del cambio inflamatorio, de la agregación plaquetaria y del estrés de oxidación. Una reducción de la producción de NO y una acción insuficiente del mismo se observaron en presencia de varios factores de riesgo tales como arterioesclerosis e hiperlipemia (bibliografía distinta de patente 2) . Particularmente, en el estado de resistencia a insulina asociada al síndrome metabólico, se sabe que la actividad de la GTP ciclohidrasa I (en lo sucesivo, simplemente denominada GTP-CH1) , que es una coenzima de la eNOS, es decir, una enzima productora de tetrahidrobipterina (en lo sucesivo simplemente denominada BH4) , se reduce (Bibliografía distinta de patente 1) . El mecanismo de reducción de la producción de NO y de la producción insuficiente del mismo es complicado; sin embargo, se sabe que la actividad de eNOS se inhibe por un metabolito de la L-arginina, arginina de dimetilo asimétrica (en lo sucesivo, simplemente denominada ADMA) . Adicionalmente, en el estado en que la actividad de eNOS se reduce, las moléculas de oxígeno se metabolizan preferentemente por la NADPH oxidasa para generar oxígeno activo, que induce adicionalmente la hipoactividad del endotelio vascular (Bibliografía distinta de patente 3) .

Por otro lado, cuando las células del endotelio vascular producen enzima degradante de ADMA, es decir, dimetilarginina dimetilaminohidrolasa 2 (en lo sucesivo, simplemente denominada DDAH 2) , la función del endotelio vascular puede mantenerse satisfactoriamente. Además, la función del endotelio vascular puede mantenerse satisfactoriamente también reduciendo la actividad NADPH oxidasa presente en las células del endotelio vascular.

Se conoce un material alimenticio que tiene un efecto de mejora de la función del endotelio vascular, (-) epigalocatequin-3-O-galato (en lo sucesivo, también denominado "EGCG") contenido en el té verde (Bibliografía distinta de patente 4) . Además, se informa que cuando se ingiere té negro, la vasodilatación que depende del flujo sanguíneo del brazo superior humano se mejora (Bibliografía distinta de patente 5) que la activación de eNOS se facilita en el estudio in vitro usando un extracto de té negro (Bibliografía distinta de patente 6) ; sin embargo, los 50 principios activos del mismo no se elucidaron. Además, no se ha hecho ningún estudio en el té de oolong y sus componentes.

Los ejemplos del polímero de EGCG producido por un proceso de fermentación intrínseco del té de oolong incluyen un dímero (homobisflavano A de oolong y homobisflavano B de oolong) (Bibliografía distinta de patente 7) y un 55 trímero (Bibliografía de patente 1) que se han aislado e identificado. Se ha informado que estos compuestos tienen una actividad inhibidora de la lipasa pancreática fuerte (Bibliografía distinta de patente 8 y Bibliografía de patente 1) .

LISTA DE CITAS

BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES

BPT 1: Publicación Internacional nº WO2005/116005

BIBLIOGRAFÍA DISTINTA DE PATENTES

BDP 1: Folia Pharmacol. Jpn. Vol. 125: p285-290, 2005 BDP 2: Journal of clinical Investigation, vol. 95, p1747-1755, 1995

BDP 3: Endocrinology, vol. 148, p3773-3780, 2007 BDP 4: Journal of Biological Chemistr y , vol. 279, p6190-6195, 2004 BDP 5: Circulation. Vol. 104, p151-156, 2001 BDP 6: Journal of Biological Chemistr y , vol. 279, p46637-46643, 2004 BDP 7: Chem. Pharm. Bull. 37 (12) , 3255-3263, 1989

BDP 8: J. Agric. Food Chem. 53, 4593-4598 (2005)

Sumario de la invención

Problema técnico

La Bibliografía distinta de patente 4 describe el efecto de mejora de la función del endotelio vascular del EGCG; sin embargo, en un estudio usando células cultivadas, se requiere una concentración relativamente alta de al menos 30 a 50 M para aumentar la actividad de eNOS. Además, la Bibliografía distinta de patente 5 desvela el efecto de mejora de la función del endotelio vascular del té negro y describió que la vasodilatación que depende del flujo sanguíneo del brazo superior se mejora en un grupo donde se deja tomar té negro por un humano en una dosis de 900 ml al día durante 4 semanas, en comparación con un grupo control.

Como se describe anteriormente, el EGCG tiene un efecto de mejora de la función endotelial; sin embargo el efecto no es suficiente. Para obtener el efecto tomando té negro que contiene EGCG debe tomarse una cantidad relativamente grande de té negro, etc. Además, el EGCG es una causa de sabor amargo y astringencia y por lo tanto si se toma EGCG continuamente, el sabor es un problema. Además, una gran cantidad de ingesta de té negro da lugar a la ingesta de una gran cantidad de cafeína. Por esto, tomar té negro se considera inadecuado para la ingesta continua para mantener la función del endotelio vascular.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto capaz de tomarse continuamente y que tenga un efecto de mejora de la función del endotelio vascular mejorando la función del NO de las células del endotelio vascular. En el presente documento se desvela además un alimento y una bebida que contienen el compuesto.

Solución al problema

Los presentes inventores estudiaron con vistas de solucionar estos problemas un compuesto derivado de un compuesto que tiene un anillo cromano tal como EGCG. Como resultado, encontraron que un compuesto nuevo que tiene cuatro anillos cromanos tiene una acción de mejora de la función del endotelio vascular más eficaz que el EGCG. Basándose en el descubrimiento, se ha cumplido la presente invención.

Más específicamente, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan 1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo representado por la Fórmula (A) :

** (Ver fórmula) **

o una sal del mismo;

2. El compuesto de acuerdo con el artículo 1 anterior, representado por la Fórmula (II) :

** (Ver fórmula) **

donde R1, R2, R3 y R4 son lo mismo como se define anteriormente o una sal del mismo;

3. El compuesto de acuerdo con el artículo 1 anterior, representado por la Fórmula (III) :

** (Ver fórmula) **

donde R1, R2, R3 y R4 son lo mismo como se define anteriormente o una sal del mismo;

4. El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 3 anteriores, donde R1, R2, R3 y R4 son todos un grupo representado por la Fórmula (A) :

** (Ver fórmula) **

o una sal del mismo;

5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 4 para usar mejorando la función del endotelio vascular.

6. Un método para producir el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 a 4, incluyendo hacer reaccionar galato de epigalocatequina o epigalocatequina con formaldehído en presencia de un ácido.

Efectos ventajosos de la invención

Las bebidas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo representado por la Fórmula (A) :

** (Ver fórmula) **

o una sal del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula (II) :

** (Ver fórmula) **

donde R1, R2, R3 y R4 son lo mismo como se define anteriormente o una sal del mismo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula (III) :

** (Ver fórmula) **

donde R1, R2, R3 y R4 son lo mismo como se define anteriormente o una sal del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 10 donde R1, R2, R3 y R4 son todos un grupo representado por la Fórmula (A) :

** (Ver fórmula) **

o una sal del mismo. 15

5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar como un medicamento.

6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar 20 mejorando la función del endotelio vascular.

7. Un método para producir el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende hacer reaccionar galato de epigalocatequina o epigalocatequina con formaldehído en presencia de un ácido.