Molécula de ARN monocatenario que tiene esqueleto alicíclico que contiene nitrógeno.

Un monómero para sintetizar una molecula de ácido nucleico, el monómero que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II) **Fórmula**

donde

X1 es,

O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno;

independientemente de X1, X2 es O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un enlace sencillo, CH2, NH, O o S;

R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo protector;

R3 es un átomo de hidrógeno o sustituyente que está unido a C-3, C-4, C-5 o C-6 sobre un anillo A y que se selecciona a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (≥ O), alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, y sililoxialquilo donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, sililoxialquilo;

L1 es una cadena de alquileno compuesta por n átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o no puede no estar sustituido con OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH o SRa, o, L1 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno, a condición de que: cuando Y1 sea NH, O o S, un átomo unido a Y1 en L1 sea carbono, un átomo unido a OR1 en L1 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;

L2 es una cadena de alquileno compuesta por m átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o no puede estar sustituido con OH, ORc, NH2, NHRc, NRcRd, SH o SRc, o L2 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno, a condición de que:

cuando Y2 sea NH, O o S, un átomo unido a Y2 en L2 sea carbono, un átomo unido a OR2 en L2 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;

Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente un grupo protector o un sutituyente que esta seleccionado a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (≥ O), alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, y sililoxialquilo donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, un halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, sililoxialquilo;

l es 1 ó 2;

m es un número entero en el intervalo de 0 a 30;

n es un número entero en el intervalo de 0 a 30;

en el anillo A, un átomo de carbono distinto de C-2 puede estar sustituido con nitrógeno, oxígeno, o azufre; y

el anillo A puede comprender un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno;

con la condición de que el monómero no es el compuesto: **Fórmula**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13167541.

Solicitante: Bonac Corporation.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: Fukuoka BIO Factory 4F, 1488-4 Aikawa-machi Kurume-shi, Fukuoka 839-0861 JAPON.

Inventor/es: SUZUKI, HIROSHI, OHGI, TADAAKI, HAYASHI,HIROTAKE, SHIROHZU,HISAO, HAMASAKI,TOMOHIRO, ITOH,AKIHIRO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12N15/113 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido.

PDF original: ES-2533129_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Molécula de ARN monocatenario que tiene esqueleto alicíclico que contiene nitrógeno Campo técnico

La presente invención se refiere a monómero para sintetizar una molécula de ácido nucleico monocatenario que inhibe la expresión del gen.

Técnica anterior

Como una técnica para inhibir la expresión génica se conoce, por ejemplo, la interferencia por ARN (¡ARN) (Fire y col., Nature, Feb. 19, 1998; 391 (6669): pp.806-811). La inhibición de la expresión génica por interferencia por ARN generalmente se lleva a cabo administrando una molécula de ARN bicatenario corto a, por ejemplo, una célula o similares. La molécula de ARN bicatenario generalmente se llama ARNip (ARN interferente pequeño). Se ha informado que no solo el ARNip, sino que también una molécula de ARN circular que se ha convertido en parcialmente bicatenaria por hibridación intermolecular, también pueden inhibir la expresión génica (publicación de patente de EE.UU. n° 2004-058886). Sin embargo, las moléculas de ARN usadas en estas técnicas para inducir la inhibición de la expresión génica tienen los siguientes problemas.

Primero, con el fin de producir el ARNip, es necesario sintetizar una hebra codificante y una hebra no codificante por separado e hibridar estas hebras al final del procedimiento. Así, hay un problema de baja eficiencia de fabricación. Además, cuando el ARNip se administra a una célula, es necesario administrar el ARNip a la célula mientras que se inhibe la disociación a ARN monocatenario, que requiere una tarea laboriosa de fijar las condiciones para manipular el ARNip. Por otra parte, la molécula de ARN circular tiene un problema en que su síntesis es difícil.

Estas moléculas de ARN están básicamente compuestas por residuos de nucleótidos. Por ahora, con el fin de conferir alguna función a las moléculas de ARN o marcar las moléculas de ARN, no hay otra forma sino que modificar cualquiera de los componentes, es decir, una base, un residuo de azúcar o un grupo fosfato, del (de los) residuo(s) de nucleótido(s). Por tanto, en el desarrollo de productos farmacéuticos y similares que utilizan interferencia por ARN es muy difícil alterar las moléculas de ARN de manera que se confiera otra función a las mismas o marcarlas mientras que se mantiene su función para inhibir la expresión génica.

Kumar y col., Organic Letters, vol. 3, n° 9, 1269-1272, 2001, informan de la síntesis de análogos de ADN positivamente cargados quirales basados en pirrolidina. Se presenta la síntesis de ácido (2S,4S) y (2R,4R)-timin-1-il- pirrolidin-N-acético, su incorporación específica de sitio en la quimera de PNA:ADN y PNA, y el estudio de sus propiedades de unión con secuencias de ADN/ARN complementarias.

Breve resumen de la invención

Teniendo en cuenta lo anterior, es un objetivo de la presente invención proporcionar una molécula de ácido nucleico novedosa que pueda producirse fácilmente y eficazmente y pueda inhibir la expresión génica.

Con el fin de lograr el objetivo anterior, la presente invención proporciona un monómero para sintetizar una molécula de acido nucleico, el monómero que tiene una estructura representada por la siguiente formula II

donde:

**(Ver fórmula)**

(II)

X1 es O, S o NH, o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno; independientemente de X1, X2 es O, S o NH, o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un

grupo metileno;

Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace sencillo, CH2, NH, O o S;

R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo protector;

R3es un átomo de hidrógeno o sustituyente que está unido a C-3, C-4, C-5, o C-6 en un anillo A y que se selecciona a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (= O), alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos

donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos

L1 es una cadena de alquileno compuesta por n átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o puede no estar sustituido con OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH o SRa, o L1 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno,

a condición de que: cuando Y4 sea NH, O o S, un átomo unido a Y1 en L1 sea carbono, un átomo unido a OR1 en L1 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;

L2 es una cadena de alquileno compuesta por m átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o puede no estar sustituido con OH, ORc, NH2, NHRC, NRcRd, SH o SRC, o L2 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno,

a condición de que: cuando Y2 sea NH, O o S, un átomo unido a Y2 en L2 sea carbono, un átomo unido a OR2 en L2 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;

Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente un sustituyente o un grupo protector que se selecciona a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (= O), alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos

donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilos, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilos, ciclilalquilos, hidroxialquilos, alcoxialquilos, heterociclilalquenilos, heterociclilalquilos, heteroarilalquilos, sililo, sililoxialquilos I es 1 ó 2;

m es un número entero en el intervalo de 0 a 30; n es un número entero en el intervalo de 0 a 30;

En el anillo A, un átomo de carbono distinto de C-2 puede estar sustituido con nitrógeno, oxígeno, o azufre; y el anillo A puede comprender un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrogeno; con la condición de que el monómero no es el compuesto

CH2CH20CH2CH20CH2CH20CH3

N

CH20CH2CH20CH2CH20CH3

La invención también proporciona el uso de un monómero de acuerdo con la presente invención en la síntesis automatizada de ácidos nucleicos. La invención proporciona además un método para sintetizar una molécula de ácido nucleico, comprendiendo el método la etapa de usar un monómero de acuerdo con la presente invención.

Se define en el presente documento el monómero utilizado para sintetizar una molécula de ácido nucleico monocatenario que inhibe la expresión de un gen diana. Esta molécula de ácido nucleico monocatenario se puede utilizar para tratar una enfermedad mediante la administración de la molécula de ácido nucleico de cadena sencilla a un paciente. La molécula de ácido nucleico monocatenario incluye, como una secuencia inhibidora de la expresión, una secuencia que inhibe la expresión de un gen causante de la enfermedad.

Usando la molécula de acido nucleico monocatenario definida en el presente documento es posible inhibir la expresión de un gen. Además, como la molécula de acido nucleico monocatenario no es circular, puede sintetizarse fácilmente. Por tanto, como es de una sola hebra, no es necesaria una etapa de hibridación requerida en la producción de una hebra doble, de manera que puede producirse eficazmente. Además, como la región de ligador incluye el (los) residuo(s) de no nucleótido, no solo son posibles, por ejemplo, alteraciones convencionales a

residuos de nucleótidos, sino también, por ejemplo, alteraciones tales como modificación en la región de ligador.

Son los inventores de la presente invención los que primero descubrieron que la expresión génica puede inhibirse según la estructura de la molécula de acido nucleico monocatenario. definida en el presente documento Se supone que el efecto inhibidor de genes de la molécula de acido nucleico monocatenario de se produce por un fenómeno similar a interferencia por ARN. Debe observarse, sin embargo, que la inhibición de la expresión génica no está limitada o restringida por interferencia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Un monómero para sintetizar una molécula de ácido nucleico, el monómero que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

(II)

donde

X1 es, O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno; independientemente de X1, X2 es O, S o NH o, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo metileno;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un enlace sencillo, CH2, NH, O o S;

R1 y R2 son cada uno independientemente H o un grupo protector;

R3 es un átomo de hidrógeno o sustituyente que está unido a C-3, C-4, C-5 o C-6 sobre un anillo A y que se selecciona a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (= O), alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, y sililoxialquilo

donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, sililoxialquilo;

L1 es una cadena de alquileno compuesta por n átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o no puede no estar sustituido con OH, ORa, NH2, NHRa, NRaRb, SH o SRa, o,

L1 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno,

a condición de que: cuando Y1 sea NH, O o S, un átomo unido a Y1 en L1 sea carbono, un átomo unido a OR1 en L1 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;

L2 es una cadena de alquileno compuesta por m átomos, y un átomo de hidrógeno sobre un átomo de carbono del alquileno puede o no puede estar sustituido con OH, ORc, NH2, NHRC, NRcRd, SH o SRC, o L2 es una cadena de poliéter obtenida sustituyendo al menos un átomo de carbono sobre la cadena de alquileno con un átomo de oxígeno,

a condición de que: cuando Y2 sea NH, O o S, un átomo unido a Y2 en L2 sea carbono, un átomo unido a OR2 en L2 sea carbono y los átomos de oxígeno no sean adyacentes entre sí;

Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente un grupo protector o un sutituyente que esta seleccionado a partir de un halógeno, OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, un grupo oxo (= O), alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilos, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, y sililoxialquilo donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector, un halógeno, aminoalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, ciclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo

heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, sililo, sililoxialquilo;

I es 1 ó 2;

m es un número entero en el intervalo de 0 a 30; n es un número entero en el intervalo de 0 a 30;

en el anillo A, un átomo de carbono distinto de C-2 puede estar sustituido con nitrógeno, oxígeno, o azufre; y el anillo A puede comprender un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno;

con la condición de que el monómero no es el compuesto:

CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3

N

CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3

2.- El monómero de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2 es cada uno independientemente hidrogeno o un grupo protector seleccionado entre un grupo dimetoxitritilo, un grupo tert-butildimetilsililo, un grupo bis(2-acetoxietiloxi)metilo, un grupo triisopropilsililoximetilo, un grupo 1-(2-cianoetoxi)etilo, un grupo 2- cianoetoximetilo, un grupo tolilsulfoniletoximetilo, cualquiera de los grupos que contienen sililo:

**(Ver fórmula)**

Y un grupo protector de fosfato de la formula -P(OR6)(NR7R8) donde:

R6 es un atomo de hidrogeno ,un grupo p-cianoetilo, un grupo nitrofeniletilo o un grupo metilo y R7y R8, son cada uno un átomo de hidrógeno , un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo

3.- El monómero de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde R3 es un atomo de hidrogeno, un halógeno,

OH, OR4, NH2, NHR4, NR4R5, SH, SR4, o un grupo oxo (=0), donde R4 y R5 son cada uno un grupo protector seleccionado entre un grupo tert-butildimetilsililo, un grupo bis(2-acetoxietiloxi)metilo, un grupo triisopropilsililoximetilo, un grupo 1-(2-cianoetoxi)etilo, un grupo 2-cianoetoximetilo, un grupo tolilsulfoniletoximetilo y un grupo dimetoxitritilo.

4.- El monómero según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la estructura de la fórmula

(II) es una cualquiera de las siguientes fórmulas (11-1) a (II-9) en las que n es un número entero de 0 a 30, m

es un número entero de 0 a 30 y q es un número entero de 0 a 10:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

5. El monomero según la reivindicación 4, donde:

en la fórmula (II-1), n = 8; en la fórmula (II-2), n = 3; en la fórmula (II-3), n = 4 u 8; len a fórmula (II-4), n = 7 u 8; en la fórmula (II-5), n = 3 y m = 4; en la fórmula (II-6), n = 8 y m = 4; en la fórmula (II-7), n = 8 y m = 4; en la fórmula (II-8), n = 5 y m = 4; y en la fórmula (II-9), q = 1 y m = 4. 6

6. El monomero según la reivindicación 5, donde la fórmula (II-4) es la siguiente fórmula (II-4a) y la fórmula (II-8) es la siguiente fórmula (II-8a):

{CH2)oR2

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(II-4a) (II-8a)

7.- El monómero según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde, en la fórmula (II), L1 es la cadena de poliéter, y la cadena de poliéteres polietilenglicol.

8.- El monómero según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde, en la fórmula (II), el total (m + n) I del número de átomos (n) en L1 y el número de átomos (m) en L2 está en el intervalo de 0 a 30.

9.- El monómero según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, además comprende una sustancia

marcadora.

10.- El monómero de acuerdo con la reivindicación 9, donde la sustancia marcadora es un isotopo estable.

11. Uso de un monómero tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la

síntesis automatizada de ácido nucleico.

12.- Un método para sintetizar una molécula de ácido nucleico, que comprende la etapa de utilizar un monómero tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.


 

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