Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.

Compuesto de fórmula I o fórmula I':**Fórmula**

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, parcialmente insaturado o saturado, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre -WRW;

W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente sustituidas por O, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -C(O)NR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;

RW es independientemente R', halo, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH(Me)2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OH, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N(Me)2, NHEt, N(Et)2, C(O)CH3, C(O)Ph, C(O)NH2, SPh, SO2-(amino-piridil), SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino)metilo, 4-Metil-2,4-dihidro-pirazol-3-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo, 3-(4'-clorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NHC(O)Ph o NHSO2Me; m es 0-5;

k es 0-2;

cada R1 es independientemente -X-RX;

X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de X están opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO -, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2- o -NR'SO2NR'-;

RX es independientemente R', halo, NO2, CN, CF3 u OCF3;

R2 es hidrógeno;

R3 es hidrógeno;

R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RX;

R' está seleccionado independientemente de entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un grupo alifático C1-C8, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R forman, junto con el átomo o átomos al que están unidas, un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ("CFTR") , y a composiciones de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una gran diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos y xenobióticos, así como aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen a y utilizan el adenosín trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de multirresistencia (como la glucoproteína MDR1-P o la proteína de multirresistencia, MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas frente a los agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores ABC y se han agrupado en 7 familias en base a su identidad de secuencia y función.

Los transportadores ABC regulan diversas funciones fisiológicas importantes en el cuerpo y proporcionan una defensa frente a compuestos ambientales nocivos. Por ello, representan posibles dianas farmacológicas importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte del fármaco fuera de la célula diana, y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador ABC pueda ser beneficiosa.

Un miembro de la familia de transportadores ABC comúnmente asociado con la enfermedad es el canal aniónico dependiente de cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en diversos tipos de células, incluidas las células epiteliales de absorción y secretoras, donde regula el flujo aniónico través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteicos. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte electrolítico por todo el cuerpo, incluidos el tejido respiratorio y digestivo. CFTR está compuesto por aproximadamente 1.480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, cada una con seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.

Se ha identificado y secuenciado el gen que codifica CFTR (véase Gregor y , R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347:358-362) , (Riordan, J.R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen origina mutaciones en CFTR que dan como resultado la fibrosis quística ("FQ") , la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 recién nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos aparentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, incluida la enfermedad pulmonar crónica.

En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en el epitelio respiratorio conducen a la reducción de la secreción apical de aniones, provocando un desequilibrio en el transporte de iones y líquidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una mayor acumulación de moco en el pulmón y a infecciones microbianas acompañantes que en última instancia, provocan la muerte en los pacientes con FQ. Además de las enfermedades respiratorias, los pacientes con FQ padecen por lo general problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si no se tratan, dan como resultado la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye entre las mujeres con fibrosis quística. A diferencia de los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultado de la diarrea que tal vez explica la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ en la población.

El análisis de secuencias del gen del CFTR de los cromosomas FQ ha revelado diversas mutaciones causantes de enfermedades (Cutting, G.R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863-870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:84478451) . Hasta la fecha, se han identificado > 1.000 mutaciones en el gen de la FQ causantes de enfermedades (http://www.genet.sickkids.on:ca/cftr/) . La mutación más frecuente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se conoce comúnmente como ∆F508-CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.

La deleción del residuo 508 en ∆F508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en

las células que expresan el CFTR de tipo silvestre. Además de la alteración del tráfico, la mutación da como resultado una defectuosa apertura y cierre de canales. Juntos, el número reducido de canales en la membrana, y la apertura y cierre defectuosos, conducen a una reducción del transporte de aniones a través de los epitelios, lo que conduce a un transporte defectuoso de iones y líquidos. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4:2709-2727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que los números reducidos de ∆F508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans et al. (1991) , Nature Lond. 354:526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270:12347-50.) . Además de ∆F508-CFTR, podrían regularse por aumento o disminución otras mutaciones en CFTR causantes de enfermedades que dan como resultado un defectuoso tráfico, síntesis y/o apertura y cierre de canales, para modificar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.

Aunque CFTR transporta diversas moléculas, además de aniones, está claro que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los demás elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, cotransportador de Na+/2Cl -/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro al interior de la célula.

Estos elementos funcionan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada del ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y de la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl -expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que a continuación puede salir pasivamente de la célula a través de los canales de Cl-, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante el CFTR en el lado luminal. Dado que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.

Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como las enfermedades secretoras y otras enfermedades de plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , la enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjögren. La EPOC se caracteriza por la limitación del flujo respiratorio que es progresivo y no totalmente reversible. La limitación del flujo respiratorio se debe a la hipersecreción de moco, el enfisema y la bronquiolitis. Los activadores del CFTR de tipo silvestre... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I o fórmula I’:

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Ar1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que dicho anillo está opcionalmente condensado con un anillo aromático, parcialmente insaturado o saturado, monocíclico o bicíclico, de 5-12 miembros, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que Ar1 tiene m sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre -WRW; W es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de W están opcional e independientemente sustituidas por O, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR’NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -C (O) NR'-, -OCONR’-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; RW es independientemente R’, halo, ciano, CF3, CHF2, OCHF2, Me, Et, CH (Me) 2, CHMeEt, n-propilo, t-butilo, OH, OMe, OEt, OPh, O-fluorofenilo, O-difluorofenilo, O-metoxifenilo, O-tolilo, O-bencilo, SMe, SCF3, SCHF2, SEt, CH2CN, NH2, NHMe, N (Me) 2, NHEt, N (Et) 2, C (O) CH3, C (O) Ph, C (O) NH2, SPh, SO2- (amino-piridil) , SO2NH2, SO2Ph, SO2NHPh, SO2-N-morfolino, SO2-N-pirrolidilo, N-pirrolilo, N-morfolino, 1-piperidilo, fenilo, bencilo, (ciclohexil-metilamino) metilo, 4-Metil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, furan-2-ilo, 4-metil-4H[1, 2, 4]triazol-3-ilo, 3- (4’-clorofenil) -[1, 2, 4]oxadiazol-5-ilo, NHC (O) Me, NHC (O) Et, NHC (O) Ph o NHSO2Me; m es 0-5; k es 0-2; cada R1 es independientemente -X-RX; X es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente sustituido en la que hasta dos unidades metileno de X están opcional e independientemente sustituidas por -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR’-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR’NR’, -NR'NR'CO-, -NR'CO -, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, -NR'SO2-o -NR'SO2NR'-; RX es independientemente R’, halo, NO2, CN, CF3 u OCF3; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido con -X-RX; R’ está seleccionado independientemente de entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de entre un grupo alifático C1-C8, un anillo monocíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos apariciones de R forman, junto con el átomo o átomos al que están unidas, un anillo monocíclico o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-12 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 está seleccionado de entre:

en el que el anillo A1 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre; o A1 y A2, juntos, es un anillo aromático, bicíclico o tricíclico de 8-14 miembros, en el que cada anillo contiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que A1 es un fenilo opcionalmente sustituido.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que A2 es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que A2 está seleccionado de entre:

en el que el anillo A2 está condensado con el anillo A1 a través de dos átomos adyacentes del anillo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 y R4 es hidrógeno.

7. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R1 es hidrógeno.

8. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIA, la fórmula IIA’, la fórmula IIB

o la fórmula IIB':

9. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IIIA, la fórmula IIIA’, la fórmula 15 IIIB, la fórmula IIIB', la fórmula IIIC, la fórmula IIIC’, la fórmula IIID, la fórmula IIID', la fórmula IIIE o la fórmula IIIE’:

en el que:

cada uno de X1, X2, X3, X4 y X5 está seleccionado independientemente de entre CH o N; y X6 es O, S o NR’.

10. Compuesto según la reivindicación 12, en el que X1, X2, X3 o X5, junto con el anillo A2 en los compuestos de fórmula IIIB, fórmula IIIB', fórmula IIIC o fórmula IIIC', fórmula IIID, fórmula IIID’, es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de entre:

11. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IVA, la fórmula IVA’, la fórmula IVB, la fórmula IVB’, la fórmula IVC o la fórmula IVC’:

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el anillo A2 es un anillo de 5-7 miembros saturado, insaturado o aromático, opcionalmente sustituido, con 0-3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N.

13. Compuesto según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA-1 o la fórmula VA-1’:

en el que cada uno de WRW2 y WRW4 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, CN, CF3, OCF3, halo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalifático de 3-12 miembros, fenilo, heteroarilo C5-C10 o heterocíclico C3-C7, en el que dicho heteroarilo o heterocíclico tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en el que dicho WRW2 y WRW4 está independiente y opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de entre -OR’, -CF3, -OCF3, SR', S (O) R’, SO2R', -SCF3, halo, CN, -COOR’, -COR', -O (CH2) 2N (R’) (R') , -O (CH2) N (R’) (R') , -CON (R’) (R') , - (CH2) 2OR’, - (CH2) OR', CH2CN, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido, -N (R’) (R') , -NR'C (O) OR’, -NR'C (O) R', - (CH2) 2N (R’) (R') o - (CH2) N (R’) (R') ; y WRW5 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, -OH, NH2, CN, CHF2, NHR’, N (R') 2, -NHC (O) R’, -NHC (O) OR', NHSO2R’, -OR', CH2OH, CH2N (R’) 2, C (O) OR', C (O) N (R’) 2, SO2NHR', SO2N (R’) 2, OSO2N (R') 2, OSO2CF3 o

CH2NHC (O) OR’.

14. Compuesto según la reivindicación 11 en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA-2 o la fórmula VA-2’:

en el que:

el anillo B es un anillo heterocíclico o heteroarilo, monocíclico o bicíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta n apariciones de -Q-RQ, Q es W; RQ es RW; m es 0-4; y n es 0-4.

15. Compuesto según la reivindicación 11 en el que dicho compuesto tiene la fórmula VA-3 o la fórmula VA-3’: 25

en el que:

el anillo B es un anillo heterocíclico o heteroarilo, monocíclico o bicíclico, de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido con hasta n apariciones de -Q-RQ, Q es W; RQ es RW; m es 0-4; y n es 0-4.

16. Compuesto según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VB-1 o la fórmula VB-1’:

en el que:

RW1 es hidrógeno o alifático C1-C6;

cada RW3 es hidrógeno o alifático C1-C6;

u opcionalmente ambos RW3 forman, juntos, un anillo heterocíclico o cicloalquilo C3-C6 que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S o NR’, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes WRW; y

m es 0-4.

17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que WRW1 es hidrógeno, alifático C1-C6, C (O) alifático C1-C6 o C (O) Oalifático C1-C6.

18. Compuesto según la reivindicación 16, en el que cada RW3 es hidrógeno, alquilo C1-C4; o ambos RW3 forman, juntos, un anillo cicloalifático C3-C6 o un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de entre O, S o N, en el que dicho anillo cicloalifático o heterocíclico está opcionalmente sustituido

con hasta tres sustituyentes seleccionados de entre WRW1 .

19. Compuesto según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VB-2 o la fórmula VB-2’:

en el que:

el anillo A2 es un anillo fenilo o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el anillo A2 y el anillo fenilo condensado con el mismo tienen, juntos, hasta 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre WRW; y m es 0-4.

20. Compuesto según la reivindicación 19 en el que el anillo A2 es un anillo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado de entre pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o triazolilo.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que dicho compuesto tiene la fórmula VB-3 o la fórmula VB-3’:

en el que:

G4 es hidrógeno, halo, CN, CF3, CHF2, CH2F, alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C6 o un fenilo, en el que G4 está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes WRW; en el que hasta dos unidades metileno de dicho alifático C1-C6 o alquilo C1-C6 están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR’CONR'-, -OCONR'-, -NR'CO-, -S-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-o -NR'SO2NR'-. G5 es hidrógeno, CN, o un alifático C1-C6 opcionalmente sustituido;

en el que dicho sistema de anillo indol está opcionalmente sustituido adicionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre WRW.

22. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre

23. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 y un transportador o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

24. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en el tratamiento o reducción de la gravedad de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está seleccionada de entre la fibrosis quística, el enfisema hereditario, la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinólisis, tales como la deficiencia de 35 proteína C, el angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como la hipercolesterolemia familiar, la quilomicronemia de tipo 1, la abetalipoproteinemia, enfermedades de depósito lisosomal, tales como la enfermedad de células I/pseudo-Hurler, la mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, la poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, la diabetes mellitus, el enanismo de Laron, la deficiencia de mieloperoxidasa, el hipoparatiroidismo primario, el melanoma, la glucanosis CDG de tipo 1, el hipertiroidismo congénito, la osteogénesis imperfecta, la hipofibrinogenemia hereditaria, la deficiencia de ACT, la diabetes insípida (DI) , la DI neurohipofisaria, la DI nefrogénica, el síndrome de Charcot-Marie Tooth, la enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, la ataxia espinocerebelosa de tipo 45 I, la atrofia muscular espinobulbar, la atrofia dentatorubro palidoluisiana y la distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica) , la enfermedad de Fabr y , el síndrome de Straussler-Scheinker, la EPOC, la enfermedad del ojo seco, o la enfermedad de Sjorgen.

25. Kit para su uso en la medición de la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1;

(ii) instrucciones para: 55

(a) poner en contacto la composición con la muestra biológica;

(b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo.

26. Kit según la reivindicación 25, que comprende adicionalmente instrucciones para a) poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad de CFTR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional con la actividad del CFTR o fragmento del mismo en presencia de una composición que comprende un compuesto 65 según la reivindicación 1.

5 15 27. Kit según la reivindicación 26, en el que la etapa de comparar la actividad de dicho CFTR o fragmento del mismo proporciona una medida de la densidad de dicho CFTR o fragmento del mismo. 28. Kit según la reivindicación 27, que comprende adicionalmente instrucciones para a) poner en contacto un compuesto adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho CFTR o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad de dicho CFTR o fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional con la actividad del CFTR o fragmento del mismo en presencia de una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1. 29. Kit según la reivindicación 28, en el que la etapa de comparar la actividad de dicho CFTR o fragmento del mismo proporciona una medida de la densidad de dicho CFTR o fragmento del mismo.

25

35

45

55