Mimotopos de alfa-sinucleína y vacunas de los mismos para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos.

Por lo menos un compuesto que comprende un péptido que presenta la secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en CDQPVLPD,

CDMPVLPD, CDSPVLPD, CDQPVLPDN, CDMPVLPDN, CDSPVLPDN, CHDRPVTPD, CDRPVTPD, CDVPVLPD, CDTPVYPD, CDTPVIPD, CHDRPVTPDN, CDRPVTPDN, CDVPVLPDN, CDTPVYPDN, CDQPVLPDG, CDMPVLPDG, CDSPVLPDG, CDHPVHPDS, CDMPVSPDR, CDRPVYPDI, CDHPVTPDR, CDTPVLPDS, CDMPVTPDT, CDAPVTPDT, CDSPVVPDN, CDLPVTPDR, CDSPVHPDT, CDAPVRPDS, CDMPVWPDG, CDRPVQPDR, CYDRPVQPDR, CDMPVDADN, DQPVLPDC y DMPVLPDC, para la utilización para la prevención y/o el tratamiento de las sinucleinopatías.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AT2009/000071.

Solicitante: AFFIRIS AG.

Nacionalidad solicitante: Austria.

Dirección: Karl-Farkas-Gasse 22 1030 Wien AUSTRIA.

Inventor/es: MANDLER,MARKUS, SANTIC,RADMILA, WENINGER,HARALD, KOPINITS,EDITH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/08 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07K7/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.

PDF original: ES-2550781_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Mimotopos de alfa-sinucleína y vacunas de los mismos para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos

La presente invención se refiere a un medicamento destinado a la prevención y/o al tratamiento de las slnuclelnopatías.

Las slnuclelnopatías son un grupo diverso de trastornos neurodegenerativos que comparten una característica patológica común: en el examen neuropatológlco pueden detectarse lesiones características que contienen agregados anormales de proteína alfa-sinucleína (alfa-sin "alpha-syn") en poblaciones seleccionadas de neuronas y células gllales. Alfa-sin (¡nicialmente denominada PARK1 y PARK4) es una proteína de 140 aminoácidos ampliamente expresada en el neocórtex, hipocampo, giro dentado, bulbo olfativo, cuerpo estriado, tálamo y cerebelo. Alfa-sin también se expresa a nivel elevado en células hematopoyéticas, incluyendo las células B, T y NK, así como en monocltos y plaquetas. No se conoce cuál es la función exacta en estas células pero se ha relacionado con la diferenciación de los megacariocitos (precursores de las plaquetas).

Entre las slnuclelnopatías más comunes se Incluyen, aunque sin limitación, los trastornos de cuerpos de Lewy (LBD), tales como la enfermedad de Parklnson (PD), la enfermedad de Parkinson con demencia (PDD) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), así como la atrofia multisistémica (MSA) o la neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro de tipo I (NBIA de tipo I). Entre las opciones de tratamiento actuales para estas enfermedades se Incluyen medicaciones sintomáticas tales como la L-dopa, los fármacos anticolinérgicos, así como los Inhibidores de la monoamina oxidasa. Sin embargo, todas las oportunidades de tratamiento actuales sólo llevan a un alivio sintomático pero no inducen un efecto duradero de modificación de la enfermedad en el paciente.

Los trastornos de cuerpos de Lewy (LBD) son trastornos neurodegenerativos progresivos caracterizados por temblores, rigidez, bradlqulnesia y pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cerebro. En el caso de la DLB y la PDD, entre los signos también se incluyen alteraciones cognitivas. En los países occidentales hasta 2% de la población de más de 60 años desarrolla los signos típicos de LBD/PDD. En la actualidad sólo se dispone de tratamientos sintomáticos. Desafortunadamente estas terapias sólo proporcionan un alivio temporal de los primeros síntomas y no detienen la progresión de la enfermedad.

La patogénesis de LBD/PDD todavía no se entiende por completo pero aparentemente en el desarrollo de la enfermedad intervienen la susceptibilidad genética y los factores ambientales. A pesar de todos los avances en la genética, la LBD/PDD es considerada principalmente un trastorno esporádico sin causa conocida (también se denomina LBD/PDD idiopática). Los pacientes que sufren esta enfermedad desarrollan inclusiones intracelulares ubiquitinadas características denominadas cuerpos de Lewy (CL) en las áreas corticales y subcorticales del cerebro. Especialmente las regiones con un contenido elevado de neuronas dopaminérgicas o proyecciones neuronales muestran este típico rasgo patológico.

Recientemente varios estudios han podido demostrar que la proteína sinóptica alfa-sin desempeña un papel crucial en la patogénesis de la LBD. En la LBD, se acumula alfa-sin en los cuerpos de Lewy (CL) en todas las áreas cerebrales afectadas. Además, ha podido demostrarse que las mutaciones puntuales, así como las duplicaciones o las multiplicaciones del gen alfa-sin están asociadas a formas familiares raras de parquinsonismo. Se destaca que, basándose en los resultados de estudios de sobreexpresión en ratones transgénicos (tg), así como en Drosophila melanogaster, su papel crucial en la patogénesis de LBD/PDD resulta corroborado, ya que estos modelos animales mimetizan varias características de la PD.

Otra sinucleinopatía muy importante es la atrofia multisistémica (MSA). La MSA es un trastorno neurodegenerativo esporádico que se caracteriza por síntomas de parquinsonismo resistente a L-DOPA, ataxia cerebelar y disautonomía. Los pacientes sufren pérdida neuronal multisistémica, que afecta a diversas áreas cerebrales, entre ellas el cuerpo estriado, la sustancia negra, el cerebelo, el puente, así como las olivas inferiores y la médula espinal. La MSA se caracteriza por inclusiones citoplasmáticas gliales (ICG) positivas para alfa-sin e inclusiones neuronales raras en todo el sistema nervioso central. Estas inclusiones se asocian a degeneración estriatonigral, atrofia olivopontocerebelar y afectación de los núcleos autonómicos de la médula y de la médula espinal. La importancia de las ICG para la patogénesis de la MSA es generalmente reconocida y ha sido corroborada por recientes análisis de modelos de ratón transgénico que analizan el efecto de la sobreexpresión de alfa-sin en la oligodendroglia. En ratones tg que sobreexpresan alfa-sin humana, se observan tanto agregados de tipo ICG como marcadores bioquímicos de MSA.

Aunque no se entienden por completo los mecanismos exactos por los que la acumulación de alfa-sin conduce a las características típicas de la neurodegeneración en las sinucleopatías y a los síntomas característicos de las sinucleopatías, algunos estudios recientes sugieren que la formación y acumulación anormales de oligómeros de alfa-sin participan en los procesos degenerativos subyacentes a la sinucleinopatía. En la actualidad se cree que dicha formación de oligómeros, por ejemplo, en los terminales sinópticos y axones, desempeña un papel importante en el desarrollo de la PD/LBD. Por lo tanto, la reducción de la deposición y oligomerización de alfa-sin debería resultar beneficiosa en el tratamiento de las sinucleopatías, especialmente de la LBD/PD y MSA idiopáticas y podría

proporcionar la primera estrategia de tratamiento de estas enfermedades neurodegenerativas que se sume al mero alivio de los síntomas que resulta de las estrategias de tratamiento actuales tales como la aplicación de L-DOPA.

En Iwatsubo T. (Neuropathology 27(5):474-478, 2007), se examina la correlación de las deposiciones de alfa- sinucleína, asi como su forma fosforilada, con la patogénesis de las alfa-slnucleopatlas. El autor de dicha publicación ha descubierto que la serina 129 de la alfa-sinuclelna depositada en las lesiones de la slnucleopatla se encuentra ampliamente fosforilada.

El documento US 2007/213253 se refiere a alfa-sinuclelna humana muíante, asi como a péptldos derivados de la misma, que pueden utilizarse para inhibir la agregación de la alfa-sinuclelna humana de tipo salvaje.

En el documento WO 2004/041067 se dan a conocer medios y métodos para prevenir o tratar enfermedades asociadas a la agregación de la alfa-sinuclelna que comprenden la utilización de fragmentos de alfa-sinuclelna.

En el documento US 2003/166558 se describen péptidos que pueden utilizarse para inducir una respuesta inmunológica frente a depósitos de proteínas.

El documento US 2005/198694 se refiere a fragmentos de alfa-sinuclelna que comprenden por lo menos 100 aminoácidos y que presenta una deleción C-terminal de 1 a 23 aminoácidos.

El documento WO 2006/045037 A describe fragmentos de alfa-sinuclelna en pacientes con DLB y en modelos animales transgénicos de la misma.

Aunque las terapias experimentales con factores neurotróficos y la injertación de células dopaminérgicas han proporcionado resultados prometedores, se necesitan enfoques alternativos diseñados para reducir la acumulación neuronal de alfa-sin.

Recientemente la inmunoterapia activa y pasiva ha despertado interés como potencial nueva estrategia de tratamiento para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad priónica, así como la corea de Huntington y la esclerosis lateral amiloide (ELA). Por ejemplo, algunos estudios recientes en modelos de ratón tg de EA han demostrado que los anticuerpos contra el beta-amiloide 1-42 (A(3) fomentan la eliminación del amiloide del cerebro, resultando en un rendimiento cognitivo mejorado. Se destaca que las moléculas de A(3 se localizan principalmente fuera de la célula y, de esta manera, constituyen epítopos accesibles al sistema inmunológico. En contraste con estas dianas 'clásicas' para la inmunoterapia, se han llevado a cabo experimentos para evaluar el potencial de la inmunoterapia en la reducción de la acumulación de moléculas patogénicas intracelulares. Se ha demostrado que los enfoques de vacunación con diana en la proteína priónica y la huntingtina resultan eficaces en las neuronas de ratones tg para reducir la acumulación de ambas moléculas, las cuales, al igual que alfa-syn, se acumulan intracelularmente. Además, algunos experimentos recientes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Por lo menos un compuesto que comprende un péptido que presenta la secuencia de aminoácidos seleccionada

de entre el grupo que consiste en CDQPVLPD, CDMPVLPD, CDSPVLPD, CDQPVLPDN, CDMPVLPDN,

CDSPVLPDN, CHDRPVTPD, CDRPVTPD, CDVPVLPD, CDTPVYPD, CDTPVIPD, CHDRPVTPDN, CDRPVTPDN, CDVPVLPDN, CDTPVYPDN, CDQPVLPDG, CDMPVLPDG, CDSPVLPDG, CDHPVHPDS, CDMPVSPDR,

CDRPVYPDI, CDHPVTPDR, CDTPVLPDS, CDMPVTPDT, CDAPVTPDT, CDSPVVPDN, CDLPVTPDR,

CDSPVHPDT, CDAPVRPDS, CDMPVWPDG, CDRPVQPDR, CYDRPVQPDR, CDMPVDADN, DQPVLPDC y

DMPVLPDC, para la utilización para la prevención y/o el tratamiento de las sinucleinopatías.

2. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1, caracterizado por que el péptido comprende en su extremo N y/o C un residuo aminoácido acetilado o cisteína (C).

3. Compuesto para la utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que la sinucleinopatía se selecciona de entre el grupo que consiste en trastornos de cuerpos de Lewy (LBD), preferentemente la enfermedad de Parkinson (PD), la enfermedad de Parkinson con demencia (PDD) y la demencia con cuerpos de Lewy (DLB), así como la atrofia multisistémica (MSA) o la neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral de tipo I (NBIA de tipo I).

4. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el compuesto está acoplado a un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferentemente KLH (hemocianina de lapa americana).

5. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto se formula para la administración intravenosa, subcutánea, intradérmica o intramuscular.

6. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto se formula con un adyuvante, preferentemente hidróxido de aluminio.

7. Compuesto para la utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el compuesto está contenido en el medicamento en una cantidad de desde 0,1 ng a 10 mg, preferentemente 10 ng a 1 mg, en particular 100 ng a 100 pg.

8. Péptido que presenta una secuencia de aminoácidos seleccionada de entre el grupo que consiste en CDQPVLPD, CDMPVLPD, CDSPVLPD, CDQPVLPDN, CDMPVLPDN, CDSPVLPDN, CHDRPVTPD, CDRPVTPD, CDVPVLPD, CDTPVYPD, CDTPVIPD, CHDRPVTPDN, CDRPVTPDN, CDVPVLPDN, CDTPVYPDN, CDQPVLPDG, CDMPVLPDG, CDSPVLPDG, CDHPVHPDS, CDMPVSPDR, CDRPVYPDI, CDHPVTPDR, CDTPVLPDS, CDMPVTPDT, CDAPVTPDT, CDSPVVPDN, CDLPVTPDR, CDSPVHPDT, CDAPVRPDS, CDMPVWPDG, CDRPVQPDR, CYDRPVQPDR, CDMPVDADN, DQPVLPDC y DMPVLPDC.

9. Péptido según la reivindicación 8, caracterizado por que el péptido está acoplado a un vehículo farmacéuticamente aceptable, preferentemente KLH (hemocianina de lapa americana).

10. Formulación farmacéutica que comprende por lo menos un péptido según la reivindicación 8 o 9.

11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 10 para la utilización como una vacuna.


 

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