Microporación de piel humana para administración de fármacos y aplicaciones de supervisión.

Un sistema para la ablación de la capa del estrato córneo de la piel de un organismo,

que comprende:

un medio (140) para la ablación de la piel (160) del organismo en un área seleccionada para formar al menos un microporo no transitorio, teniendo cada microporo un diámetro de 1-1000 μm y extendiéndose hasta la profundidad deseada, en donde el medio para la ablación es un medio para calentar un área seleccionada del estrato córneo con una fuente de calor para extirpar el estrato córneo, en donde la fuente de calor comprende un elemento sólido metálico (148) en comunicación operativa con un medio (156) para modular la temperatura de dicho elemento sólido metálico (148) entre un estado de temperatura elevada de al menos 123°C y un estado de temperatura reducida, y en donde, en el estado de temperatura elevada, dicho elemento sólido metálico transfiere conductivamente energía térmica a la piel para elevar suficientemente la temperatura de la piel debajo del elemento sólido metálico para extirpar una porción de la piel, y en donde, en el estado de temperatura reducida, dicho elemento sólido metálico transfiere menos energía térmica a la piel que lo que se requiere para extirpar la porción de piel.

Microporación de piel humana para administración de fármacos y aplicaciones de supervisión Antecedentes de la invención La presente invención se refiere en general al campo de la vigilancia de analitos en el cuerpo y la administración transdérmica de fármacos al cuerpo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método mínimamente invasivo a no invasivo para aumentar la permeabilidad de la piel a través de la microporación del estrato córneo, que se puede combinar con energía sónica, potenciadores de permeación química, presión y similares para mejorar selectivamente el flujo hacia afuera de analitos del cuerpo para el seguimiento de los mismos

o la administración de fármacos en el cuerpo.

El estrato córneo es el principal responsable de las propiedades de barrera bien conocidas de la piel. Por lo tanto, es esta capa la que presenta la mayor barrera para el flujo transdérmico de fármacos u otras moléculas en el cuerpo y de los analitos fuera del cuerpo. El estrato córneo, la capa córnea exterior de la piel, es una estructura compleja de restos de células queratinizadas compactas separadas por dominios de lípidos. En comparación con la mucosa oral

o gástrica, el estrato córneo es mucho menos permeable a las moléculas, ya sea internas o externas al cuerpo. El estrato córneo está formado por queratinocitos, que comprenden la mayoría de las células epidérmicas, que pierden sus núcleos y se convierten en corneocitos. Estas células muertas comprenden el estrato córneo, que tiene un espesor de sólo alrededor de 10-30 µm y, como se señaló anteriormente, es una membrana impermeable muy resistente que protege el cuerpo de la invasión por parte de sustancias exteriores y de la migración hacia fuera de fluidos y moléculas disueltas. El estrato córneo se renueva continuamente por el desprendimiento de células corneas durante descamación y la formación de nuevas células córneas por el proceso de queratinización.

El flujo de un fármaco o analito a través de la piel se puede incrementar cambiando, la resistencia (el coeficiente de difusión) o la fuerza impulsora (el gradiente para difusión) . El flujo se puede incrementar mediante el uso de los denominados potenciadores de penetración o químicos. Los potenciadores químicos se conocen bien en la técnica y se proporcionará a continuación una descripción más detallada.

Otro método para incrementar la permeabilidad de la piel a los fármacos es la iontoforesis. La iontoforesis implica la aplicación de un campo eléctrico externo y el suministro tópico de una forma ionizada de fármaco o un fármaco desionizado transportado con el flujo de agua asociado con el transporte de iones (electro-ósmosis) . Aunque el incremento de la permeación con la iontoforesis ha sido efectivo, el control del suministro de fármacos y el deterioro irreversible de la piel son problemas asociados con la técnica.

La energía sónica se ha usado también para incrementar la permeabilidad de la piel y las membranas sintéticas a los fármacos y otras moléculas. Los ultrasonidos se han definido como ondas de presión mecánica con frecuencias superiores a 20 kHz, H. Lutz et al., Manual of Ultrasound 3-12 (1984) . La energía sónica se genera haciendo vibrar un cristal piezoeléctrico u otro elemento electromecánico haciendo pasar una corriente alterna a través del material, R. Brucks et al., 6 Pharm. Res. 697 (1989) . El uso de energía sónica para incrementar la permeabilidad de la piel a las moléculas de fármaco se ha denominado sonoforesis o fonoforesis.

Aunque se ha confirmado que el incremento de la permeabilidad de la piel debería teóricamente hacer posible transportar moléculas desde el interior del cuerpo a través de la piel hacia el exterior del cuerpo, para la recolección o supervisión, no se han descrito métodos realizables en la práctica. La patente de EE.UU. No. 5.139.023 de Stanley et al., describe un aparato y método para la supervisión no invasiva de la glucosa sanguínea. En esta invención, se usan potenciadores de permeación química para incrementar la permeabilidad del tejido mucoso o la piel a la glucosa. La glucosa se difunde entonces pasivamente a través del tejido mucoso o la piel y se captura en un medio receptor. La cantidad de glucosa en el medio receptor se mide y correlaciona para determinar el nivel de glucosa sanguínea. Sin embargo, según se enseña en Stanley et al., este método es mucho más eficiente cuando se usa sobre el tejido mucoso, como en el tejido bucal, lo cual hace que se recojan cantidades detectables de glucosa en el medio receptor, después de un tiempo de retraso de aproximadamente 10-20 minutos. Sin embargo, el método enseñado por Stanley et al. produce un tiempo de retraso extremadamente largo, que varía de 2 a 24 horas dependiendo de la composición química potenciadora usada, antes de que se puedan detectar cantidades de glucosa detectables difundiéndose a través de la piel humana (epidermis separada térmicamente) in vitro. Estos tiempos de retraso se pueden atribuir a la cantidad de tiempo requerida para que los potenciadores de la permeación química se difundan pasivamente a través de la piel e incrementen la permeabilidad de la barrera del estrato córneo, así como la cantidad de tiempo requerido para que la glucosa se difunda pasivamente a través de la piel hacia el exterior. Por tanto, Stanley et al., claramente no enseña un método para transportar glucosa sanguínea u otros analitos no invasivamente a través de la piel, de una forma que permita la supervisión rápida, según se requiere para la supervisión de la glucosa sanguínea de pacientes diabéticos y para muchos otros analitos corporales, como electrolitos sanguíneos.

Aunque se conoce el uso de energía sónica para suministro de fármacos, los resultados han sido muy desalentadores, ya que el incremento de la permeabilidad ha sido relativamente bajo. No hay consenso sobre la eficacia de la energía sónica para incrementar el flujo de fármacos a través de la piel. Aunque algunos estudios

describen el éxito de la sonoforesis, J. Davick et al., 68 Phvs. Ther. 1672 (1988) ; .1. Griffin at al., 47 Phvs. Ther, .

59.4 (1967) ; J. Griffin & J. Touchstone, 42 Am. J. Phvs. Med. 77 (1963) ; J. Griffin et al., 44 Am, J. Phvs. Med. 20 (1965) ; D. Levy et al., 83 J. Clin. Invest. 2074) ; D. Bommannan et al., 9 Pharm. Res. 559 (1992) , otros han obtenido resultados negativos, H. Benson et al., 69 Phvs. Ther. 113 (1988) ; J. McElnay et al., 20 Br. J. Clin. Pharmacol. 4221 (1985) ; H. Pratzel et at, 13 J. Rheumatol. 1122 (1986) . Los sistemas en los que se empleaba piel de roedor mostraban los resultados más prometedores, mientras que los sistemas en los que se empleaba piel humana han mostrado en general resultados desalentadores. Es bien conocido para los expertos en la técnica que la piel de los roedores es mucho más permeable que la piel humana y, consecuentemente, los resultados anteriores no enseñan al experto en la técnica cómo utilizar de forma efectiva la sonoforesis aplicada al suministro y/o el control transdérmicos a través de la piel humana.

En las solicitudes en tramitación junto con la presente, de Nos de serie 08/152.442 presentada el 15 de noviembre de 1993, actualmente patente de EE.UU. Nº 5.458.140, y en el Nº de serie 08/152.174 presentada el 8 de diciembre de 1993, actualmente patente de EE.UU. Nº 5.445.611, se describe y reivindica una mejora significativa en el uso de la energía ultrasónica en el control de analitos y también en el suministro de fármacos al cuerpo. En estas invenciones se consigue el muestreo transdérmico de un analito o el suministro transdérmico de fármacos, mediante el uso de energía sónica que se modula en intensidad, fase o frecuencia, o una combinación de estos parámetros, asociado con el uso de potenciadores de permeación químicos. También se describe el uso de energía sónica, opcionalmente con modulaciones de frecuencia, intensidad y/o fase, para impulsar y/o bombear moléculas de forma controlable a través del estrato córneo vía perforaciones introducidas mediante punción con agujas, chorro hidráulico, láser, electroporación u otros métodos.

La formación de microporos (es decir, microporación) en el estrato córneo para incrementar el suministro de fármacos, ha sido el objeto de diversos estudios, y ha producido la concesión de patentes para tales técnicas.

Jacques et al., 88 J. Invest. Dermatol. 88-93 (1987) , enseña un método de administración de un fármaco para la ablación del estrato córneo de una región de la piel, usando luz láser pulsada de longitud de onda, longitud de pulso, energía de pulso, número de pulsos y velocidad de repetición de pulsos suficiente para extirpar... [Seguir leyendo]

1. Un sistema para la ablación de la capa del estrato córneo de la piel de un organismo, que comprende:

un medio (140) para la ablación de la piel (160) del organismo en un área seleccionada para formar al menos un microporo no transitorio, teniendo cada microporo un diámetro de 1-1000 µm y extendiéndose hasta la profundidad deseada, en donde el medio para la ablación es un medio para calentar un área seleccionada del estrato córneo con una fuente de calor para extirpar el estrato córneo, en donde la fuente de calor comprende un elemento sólido metálico (148) en comunicación operativa con un medio (156) para modular la temperatura de dicho elemento sólido metálico (148) entre un estado de temperatura elevada de al menos 123°C y un estado de temperatura reducida, y en donde, en el estado de temperatura elevada, dicho elemento sólido metálico transfiere conductivamente energía térmica a la piel para elevar suficientemente la temperatura de la piel debajo del elemento sólido metálico para extirpar una porción de la piel, y en donde, en el estado de temperatura reducida, dicho elemento sólido metálico transfiere menos energía térmica a la piel que lo que se requiere para extirpar la porción de piel.

2. El sistema de la reivindicación 1, que además comprende un depósito que contiene un permeante, siendo dimensionado dicho depósito para la colocación para cubrir la pluralidad de microporos formados, en donde, en uso, el permeante pasa fuera del depósito y al menos un microporo formado.

3. El sistema de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la fuente de calor es dimensionada para limitar el contacto de la fuente de calor con la piel hasta un área que sea 1 -1000 µm de diámetro.

4. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, o 3, en donde, en el estado de temperatura elevada, la fuente de calor transfiere conductivamente energía térmica a la piel de tal manera que la temperatura de la superficie de la piel en el punto de contacto es mayor que 123°C.

5. El sistema de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde, en el estado de temperatura reducida, la fuente de calor no transfiere conductivamente energía térmica a la piel de manera tal que la temperatura de la superficie de la piel en el punto de contacto es reducida hasta aproximadamente temperatura ambiente de la piel.

6. El sistema de la reivindicación 1, en donde la fuente de calor, en el estado de temperatura elevada, tiene una temperatura menor que 100°C cuando es colocada en contacto con la piel.

7. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, o 5, en donde la fuente de calor es ciclada a través de al menos uno o más ciclos de modulaciones de temperatura entre el estado de temperatura elevada y el estado de temperatura reducida.

8. El sistema de la reivindicación 7, en donde cada ciclo de las modulaciones de temperatura es menor que entre 30 a 80 milisegundos.

9. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 7, en donde la superficie de contacto del elemento sólido metálico

(148) es modulada del estado de temperatura reducida al estado de temperatura elevada, un tiempo de trabajo, durante un período de entre 1 a 50 milisegundos.

10. El sistema de la reivindicación 9, en donde el elemento sólido metálico (148) es modulado del estado de temperatura elevada al estado de temperatura reducida, un tiempo fuera de trabajo, durante un período de tiempo mayor que 10 milisegundos a 50 milisegundos.

11. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, o 10, que además comprende un medio (250) para sensar cuando la ablación de la piel ha formado al menos un microporo hasta la profundidad deseada en la piel.

12. El sistema de la reivindicación 11, en donde dicho medio sensor (250) comprende un medio para medir cambios en la impedancia eléctrica de la piel a medida que se forma al menos un microporo, y en donde dicho medio sensor está operativamente acoplado al medio de ablación para discontinuar la ablación de la piel cuando el microporo alcanza la profundidad deseada.

13. El sistema de las reivindicaciones 11 o 12, en donde el medio sensor (250) detecta un cambio predeterminado en la impedancia eléctrica de la piel, y en donde, al llegar al cambio predeterminado, detiene ese medio de ablación.

14. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10 o 11, en donde dicho elemento sólido metálico (148) está configurado para estar posicionado en contacto directo con una porción del área seleccionada (258) de la piel.

15. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11 o 14, en donde la profundidad de cada microporo está entre 10 micrones a 30 micrones.

16. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11 o 14, en donde dicho medio de modulación (156) comprende un bucle de corriente de modulación que modula la corriente suministrada a dicho elemento sólido metálico de manera tal que dicho elemento sólido metálico (148) se mantiene sustancialmente en el estado de temperatura elevada durante menos de 5 milisegundos para reducir sensación para el organismo y minimizar el

volumen de tejido que es afectado por la energía térmica transferida.

17. El sistema de la reivindicación 16, en donde, en el estado de temperatura reducida, el bucle de corriente de modulación elimina la corriente de dicho elemento sólido (148) .

18. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11 o 14, en donde dicho medio de modulación (156)

comprende un campo magnético de modulación, estando el campo magnético selectivamente energizado para producir corrientes de Foucault eléctricas dentro de dicho elemento sólido metálico (148) de manera tal que el elemento sólido se mantiene sustancialmente en el estado de temperatura elevada durante5 milisegundos para reducir la sensación para el organismo y minimizar el volumen de tejido que es afectado por la energía térmica transferida.

19. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 14, 16 o 18 que además comprende un medio (124) para enfriar el área seleccionada de la piel de manera tal que el área seleccionada está en una condición de enfriamiento.

20. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 14, 16, 18 o 19, en donde el medio (124) para enfriar comprende un dispositivo de Peltier.

21. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 14, 16, 18, o 19, en donde el medio para la ablación

causa exudación del líquido intersticial, y que además comprende medios para recolectar una cantidad seleccionada de dicho líquido intersticial.

22. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 19, o 21, que además comprende un medio para aplicar succión al menos un microporo formado.

23. El sistema de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 11, 14, 16, 18, 19, o 21, que además comprende un medio

para poner en contacto el área seleccionada con una composición que comprende una cantidad efectiva de tinta de tatuaje de manera tal que el flujo de dicha tinta de tatuaje en el cuerpo sea mejorado.