Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos.

Micropartículas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo,

en donde dichas micropartículas liberan dicho agente biológicamente activo y dicho compuesto heterocíclico tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula 1:**Fórmula**

en la que R1 o R2 comprenden al menos un grupo funcional carboxilato;

E1 y E2 son NH; y

dicha sal comprende además al menos un catión; y

en donde dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina;

en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

Micropartículas que comprenden sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos Campo de la invención

Esta invención está generalmente en el campo de la administración de fármacos relacionados con fármacos de pequeña molécula y macromoleculares. Más particularmente se relaciona con sales de 2,5-dicetopiperazina, su uso en la formulación de tales fármacos, incluyendo agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico, agentes estabilizantes y sistemas para su administración.

Antecedentes de la invención

La administración de fármacos ha sido un desafío persistente en la técnica farmacéutica, sobre todo cuando un fármaco es inestable y/o se absorbe mal en el sitio del cuerpo en el cual se administra. Una de estas clases de fármacos incluye 2,5-dicetopiperazinas, la cual está representada por el compuesto de la Fórmula general 1 como se muestra a continuación, donde E = NH.

Estas 2,5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en la administración de fármacos, en particular aquellos que llevan grupos R ácidos (véase, por ejemplo las Patentes US-5.352.461 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblantes", US-5.503.852 titulada "Método para la producción de un sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina autoensamblante", US-6.071.497 titulada "Micropartículas para la administración pulmonar que comprenden dicetopiperazina" y US-6.331.318 titulada "Sistema de administración de fármacos de dicetopiperazina sustituida con carbono". Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las que se puede adsorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir una mayor estabilidad del fármaco. Estas partículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. Como polvos secos estas partículas pueden ser administradas por inhalación en áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de las partículas. Además, las partículas se pueden hacer lo suficientemente pequeñas para su incorporación en una forma farmacéutica de suspensión intravenosa. La administración oral también es posible con las partículas incorporadas en una suspensión, comprimidos o cápsulas; o disueltas en un disolvente apropiado. Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción de un fármaco asociado. No obstante pueden surgir dificultades cuando las dicetopiperazinas son diácidos, o están en forma de diácido(s), debido a la limitada solubilidad de estos diácidos a pH no básico (es decir, pH neutro o ácido). Otra dificultad que surge es debida a que estas dicetopiperazinas diácidas pueden formar una asociación(es) no ventajosa con algunos fármacos.

Por lo tanto hay una necesidad de composiciones de dicetopiperazina que tengan mayor solubilidad a un pH neutro y/o ácido y métodos para su uso en la fabricación de composiciones terapéuticas.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la invención proporciona micropartículas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo, en el que dichas microparatículas liberan dicho agente biológicamente activo y dicho compuesto heterocíclico tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula 1:

en la que Ri o R2 comprenden al menos un grupo funcional carboxilato;

Ei y E2 son NH; y

dicha sal comprende además al menos un catión; y

en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina;

en la que el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

Las micropartículas pueden proporcionarse en una suspensión, un polvo seco o en una forma farmacéutica sólida.

Un segundo aspecto de la invención proporciona el polvo seco o las micropartículas para su uso en medicina.

La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprenden sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos de la presente invención comprenden dicetopiperazinas. Las composiciones heterocíclicas de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos.

Realizaciones específicamente preferidas incluyen, sin limitación, derivados de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina, tales como 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5-

dicetopiperazina, 3,6-di(malonil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina y 3,6-di(4-fumaril-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP). Además, también se contemplan derivados asimétricos de los anteriormente mencionados. Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina y 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina (como se define más adelante), no se consideran dentro del alcance de la presente invención y como tales quedan descartados específicamente.

Fármacos representativos útiles con los sistemas de administración de fármacos de la presente invención incluyen, sin limitación, la insulina y otras hormonas, péptidos, proteínas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip), lípidos y lipopolisacáridos, anticoagulantes, agentes citotóxicos, antígenos y anticuerpos y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los agentes antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, vasoactivos y neuroactivos.

En el compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1

el grupo carboxilato puede estar situado terminalmente. En una realización Ri y R2 comprende 4-X-aminobutilo y X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo y fumarilo. En otra realización, el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, litio, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los agentes biológicamente activos adecuados para su inclusión en las composiciones de la presente invención incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos. En una realización, el agente biológicamente activo es insulina.

En la presente memoria se divulga una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1 y al menos un catión. La composición terapéutica se puede formular en un líquido, tal como una solución o una suspensión.

En la presente memoria se divulga una composición terapéutica que es un precipitado y el precipitado se formula en una forma farmacéutica sólida adecuada para administración oral, bucal, rectal o vaginal. La forma farmacéutica puede ser una cápsula, un comprimido y un supositorio.

En una realización, la composición terapéutica de la presente invención es un polvo seco y las partículas de dicho polvo seco tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 pm (mieras) y 10 pm (mieras). En un aspecto de la presente invención, el polvo seco es adecuado para la administración pulmonar.

En la presente memoria se divulga un método para preparar una composición sólida para la administración de fármacos que comprende: preparar una solución que contiene un agente biológicamente activo y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico en un disolvente y eliminar el disolvente mediante un método seleccionado del grupo que consiste en destilación, evaporación y liofilización

El método de preparación de una composición sólida para la administración de fármacos puede comprender además el paso de micronizar el sólido para formar un polvo seco.

En la presente memoria se divulga un método para preparar un polvo seco para la administración de fármacos que comprende secar por pulverización una solución de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo para formar un polvo seco en el que el polvo seco libera un agente biológicamente activo. Las partículas del polvo seco pueden ser adecuadas para la administración pulmonar. Las partículas del polvo seco tienen una rugosidad de menos de 2.

También se divulga... [Seguir leyendo]

1. Micropartículas que comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo, en donde dichas micropartículas liberan dicho agente biológicamente activo y dicho compuesto heterocíclico tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula 1:

en la que Ri o R2 comprenden al menos un grupo funcional carboxilato;

Ei y E2 son NH; y

dicha sal comprende además al menos un catión; y

en donde dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina;

en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

2. Las micropartículas de la reivindicación 1, en las que dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.

3. Las micropartículas de la reivindicación 2, en las que dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en insulina, cannabinoides, heparinas, calcitonina, felbamato, hormona paratiroidea y fragmentos de la misma, hormona de crecimiento, eritropoyetina, péptido similar al glucagón-1, hormona liberadora de la somatotropina, hormona estimulante del folículo, cromolina, adiponectina, ARNasa, grelina, zidovudina, didanosina, tetrahidrocanabinol, atropina, factor estimulante de las colonias de granulocitos, lamotrigina, factor liberador de la gonadotropina coriónica, factor de liberación de la hormona luteinizante, beta-galactosidasa y argatrobán.

4. Las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición es un polvo seco que libera dicho agente biológicamente activo en el sistema pulmonar.

5. Las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente biológicamente activo se absorbe en la circulación sanguínea sistémica.

6. Las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el agente biológicamente activo actúa localmente en el pulmón.

7. Las micropartículas de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dicetopiperazina es 3,6- di(succinil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(citraconil-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(malonil)-4-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina o 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina.

8. Las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5 a 7, en donde dichas micropartículas se forman por secado por pulverización.

9. Una suspensión que comprende las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5 a 8.

10. La suspensión de la reivindicación 9, en donde dicha suspensión se formula para la administración oral.

11. Un polvo seco que comprende las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

12. El polvo seco de la reivindicación 11 para su uso en medicina.

13. Las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en medicina.

14. Las micropartículas de la reivindicación 13, en donde el agente biológicamente activo es insulina, para su uso en el tratamiento de la diabetes.

Fórmula 1

15. Uso de las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, en donde el agente biológicamente activo es insulina.

16. Una forma farmacéutica sólida que comprende las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

8.

17. Las micropartículas de la reivindicación 11, en donde dichas micropartículas tienen un diámetro entre aproximadamente 0,5 mieras y aproximadamente 5,8 mieras.