Mezclas de compuestos cannabinoides, su preparación y uso.

Mezcla que comprende uno o varios compuestos de fórmula (A) y/o una o varias de sus sales,

**Fórmula**

en la que X es un resto alifático con uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, no siendo el número total de los átomos de C en el resto alifático X mayor de 15, y

en la que el resto alifático

- es saturado o insaturado

yes

ramificado o no ramificado,

siendo en la mezcla

la relación molar de la cantidad total de compuestos de fórmula (A) y sus sales con respecto a la cantidad de cannabidiol mayor de 1 : 1, y al mismo tiempo

la relación molar de la cantidad total de compuestos de fórmula (A) y sus sales con respecto a la cantidad del compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

mayor de 1 : 1,

seleccionándose el compuesto de fórmula (A) del grupo que consiste en:**Fórmula**

Mezclas de compuestos cannabinoides, su preparación y uso La presente invención se refiere a mezclas específicas que comprenden uno o varios compuestos (cannabinoides) de fórmula (A) y/o una o varias de sus sales así como a procedimientos para su preparación. Con respecto al significado del sustituyente X véase más adelante.

La invención se refiere también a un compuesto de fórmula (A) anterior, una sal de fórmula (A) y una mezcla que comprende uno o varios compuestos (cannabinoides) de fórmula (A) y/o una o varias de sus sales, en cada caso para la aplicación como fármaco o para la aplicación en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

Además la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (A) o una sal de fórmula (A) o una mezcla que comprende uno o varios compuestos cannabinoides de fórmula (A) y/o una o varias de sus sales para la aplicación específica en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal para alcanzar un efecto seleccionado del grupo que consiste en efecto estimulador del apetito, efecto antiemético para inhibir náuseas y vómitos, reducción de espasmos y calambres musculares, alivio de síntomas de dolor, alivio de síntomas de migraña, disminución de la tensión intraocular en caso de glaucoma, mejoría del estado de ánimo, inmunoestimulación y/o efecto antiepiléptico.

La presente invención se refiere así mismo a una formulación farmacéutica, que comprende uno o varios compuestos de fórmula (A) o que comprende una o varias de sus sales o que comprende una mezcla que comprende uno o varios compuestos (cannabinoides) de fórmula (A) y/o una o varias de sus sales, seleccionadas del grupo que consiste en formas galénicas sólidas, grageas, cápsulas, granulados, polvos, supositorios, piruletas, chicles, formas semisólidas, inhalantes, inyectables, implantes y emplastos que contienen principio activo.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de delta-9-tetrahidrocannabinol (delta-9-THC) .

Otros aspectos de la presente invención resultan de la siguiente descripción así como de las reivindicaciones adjuntas.

Desde el descubrimiento del sistema de cannabinoide endógeno con su importancia funcional para la regulación y modulación del sistema inmunitario así como nervioso existe una necesidad constante de cannabinoides naturales y sintéticos con respecto a su control farmacéutico selectivo. En particular existe la necesidad de estimular de manera controlada por separado los receptores de cannabinoide CB1, que pueden encontrarse sobre todo en células nerviosas, en la mayor densidad en los ganglios basales, en el hipocampo y en el cerebelo, y los receptores de cannabinoides CB2, que pueden encontrarse principalmente en células del sistema inmunitario y en células implicadas en la construcción y degradación ósea, debido a sus diferentes funciones médicas.

Los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 sirven como sitios activos aceptados para moléculas con estructura cannabinoide. Aunque se han tratado también otros receptores como potenciales receptores CB3, se parte de que se median los efectos principales por CB1 y CB2. Delta-9-THC, cannabinoides endógenos y una pluralidad de cannabinoides sintéticos se acoplan a los receptores mencionados y ejercen a través de los mismos efectos sobre las células (Pertwee, R. G. et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631) .

CB1 y CB2 son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (GPCRs, G Protein Coupled Receptors) . Más específicamente, los receptores inhiben, a través de la proteína G heteroemérica, la andenilato ciclasa y activan la proteína cinasa activada por mitógeno (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Howlett, A. C. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 53-79) . Para el receptor de CB1 se describe además que, a través de canales de iones del tipo A puede modular corrientes de potasio y a través de N así como canales del tipo P/Q puede modular corrientes de calcio. Además, los receptores CB1 pueden transmitir, a través de proteínas Gs, señales a las células de expresión (Glass, M., Felder, C. C. J. Neurosci. 1997; 17, 5327-5333; Maneuf, Y. P.,

Brotchie, J. M. J. Pharmacol. 1997; 120, 1397-1398; Calandra, B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1999; 374, 445-455; Jarrahian, A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 880-886) .

La capacidad de CB1 y CB2 de mediar señales a través de Gi/o y más aguas abajo a través de la inhibición de la adenilato ciclasa, se usa en el denominado ensayo de unión de [35S]GTP gammaS y el ensayo de cAMP (Howlett, A.

C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51) , para examinar la unión y la transmisión de señales de cannabinoides.

Los receptores CB1 disponen tanto de un sitio de unión ortoestérico como de uno o varios sitios de unión alostéricos, que se tienen en cuenta como potenciales sitios activos para ligandos (Price, M. R. et al. Mol. Pharmacol. 2005a, 68, 1484-1495; Adam, L. et al. 17th Annual Symposium of the Cannabinoids, 2007, página 86; Horswill, J. G. et al. J. Pharmacol. 2007, 152, 805-814; Navarro, H. A. et al. J. Pharmacol. 2009, 156, 1178-1184) . Receptores CB1 se encuentran principalmente en los extremos terminales de células nerviosas centrales y periféricas, donde se median habitualmente una inhibición de neurotransmisores excitatorios e inhibitorios (Howlett,

A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G., Ross, R. A. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2002, 66, 101-121; Szabo, B., Schlicker, E. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 327-365) . La distribución de estos receptores en el sistema nervioso central es de tal manera que su activación puede influir distintos procesos cognitivos (por ejemplo la atención y la memoria, distintas funciones motoras y la percepción del dolor) .

Los receptores CB2 están localizados particularmente tal como ya se mencionó en células inmunitarias. Si se activan, modulan la migración celular y el reparto de citocinas dentro y fuera del cerebro (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Cabral, G. A., Staab, A. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 385-423; Pertwee,

R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51) .

Existen además pruebas de que en primer lugar se expresan receptores CB1 de células no neuronales (inclusive células inmunitarias) (Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202) y de que, en segundo lugar, receptores CB2 de algunas células dentro y fuera del cerebro (Skaper, S. D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3984-3989; Ross, R. A. et al. Neuropharmacology 2001a, 40, 221-232; Van Sickle, M. D. et al. Science 2005, 310, 329-332; Wotherspoon, G. et al. Neuroscience 2005, 135, 235-245; Beltramo, M. et al. Eur. J. Neurosci. 2006, 23, 1530-1538; Gong, J. P. et al. Brain Res. 2006, 1071, 10-23; Baek, J. H. et al. Acta Otolar y ngol 2008, 128, 961967) .

Compuestos conocidos que presentan, como queda comprobado, una afinidad hacia los receptores CB1 y CB2 mencionados anteriormente, con el cannabidiol (CBD) procedente, entre otros, de los representantes del cáñamo femenino Cannabis sativa y Cannabis indica así como determinados derivados químicos tal como delta-8-y delta-9tetrahidrocannabinol (delta-9-THC) o su producto de oxidación cannabinol (CBN) .

Cannabis pertenece a la familia de las Cannabidaceae. La clasificación botánica y quimiotaxonómica del género Cannabis se produce por medio de dos modos de proceder diferentes. Schultes et al. diferencia tres tipos de Cannabis sativa Linnaeus, Cannabis indica LAM. y Cannabis ruderalis (Schultes, R. E. et al. Harvard University Botanical Museum Leaflets 1974, 23, 337-367) . Otros designan sólo un tipo colectivo Cannabis sativa L. de la subespecie Cannabis sativa ssp. sativa y ssp. indica.

Desde el punto de vista jurídico lega se diferencia un tipo de fármaco y un tipo de fibra, produciéndose la diferenciación debido a la relación cuantitativa de los cannabinoides principales CBD y delta-9-THC.

Por el estado de la técnica se conocen distintos compuestos cannabinoides y procedimientos para su preparación. De este modo, el documento WO 2006/136273 describe un procedimiento para la preparación de Dronabinol ( (en el documento WO designado como: (6aR-trans) -6a, 7, 8, 10a-tetrahidro-6, 6, 9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b, d]piran-1-ol, 9-tetrahidrocannabinol (9-THC) ) , hoy en día denominado también según la IUPAC (6aR, 10aR) -6, 6, 9-trimetil-3pentil-6a, 7, 8, 10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol o denominado delta-9-tetrahidrocannabinol, delta-9-THC o -9-THC) a partir... [Seguir leyendo]

1. Mezcla que comprende uno o varios compuestos de fórmula (A) y/o una o varias de sus sales,

en la que X es un resto alifático con uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, no siendo el número total de los 5 átomos de C en el resto alifático X mayor de 15, y en la que el resto alifático

-es saturado o insaturado

y

-es ramificado o no ramificado, 10 siendo en la mezcla

la relación molar de la cantidad total de compuestos de fórmula (A) y sus sales con respecto a la cantidad de cannabidiol mayor de 1 : 1, y al mismo tiempo la relación molar de la cantidad total de compuestos de fórmula (A) y sus sales con respecto a la cantidad del

compuesto de fórmula (I)

mayor de1 : 1, seleccionándose el compuesto de fórmula (A) del grupo que consiste en:

2. Compuesto de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o sal de un compuesto de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o mezcla de acuerdo con la reivindicación 1 para la aplicación como fármaco.

3. Compuesto de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o sal de un compuesto de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o mezcla de acuerdo con la reivindicación 1 para la aplicación en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal.

4. Compuesto de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o sal de un compuesto de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o mezcla de acuerdo con la reivindicación 1, para la aplicación específica en un procedimiento para el tratamiento terapéutico del cuerpo humano o animal, para alcanzar un efecto seleccionado del grupo que consiste en - efecto estimulador del apetito, -efecto antiemético para inhibir náuseas y vómitos, -reducción de espasmos y calambres musculares,

-alivio de síntomas de dolor -alivio de síntomas de migraña, -disminución de la tensión intraocular en caso de glaucoma, -mejoría del estado de ánimo -inmunoestimulación y/o -efecto antiepiléptico.

5. Formulación farmacéutica, que comprende uno o varios compuestos de fórmula (A) tal como se define en la reivindicación 1 o que comprende una o varias de sus sales tal como se define en la reivindicación 1 o que comprende una mezcla de acuerdo con la reivindicación 1.

6. Procedimiento para la preparación de una mezcla de acuerdo con la reivindicación 1, con la siguiente etapa:

hacer reaccionar un éster de ácido carboxílico de cannabidiol de fórmula (IX)

en la que Y es un resto orgánico, con un alcohol de fórmula HO-X, en la que

X es un resto alifático con uno, dos, tres o más de tres grupos hidroxilo, no siendo el número total de los átomos de C en el resto alifático X mayor de 15, y en la que el resto alifático - es saturado o insaturado y -es ramificado o no ramificado,

siendo Y distinto de X y se selecciona de modo que el alcohol de fórmula HO-Y generado durante la reacción a 1013 hPa hierve a menor temperatura que el alcohol usado de fórmula HO-X.

7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, con la siguiente etapa para la preparación del éster de ácido carboxílico de cannabidiol de fórmula (IX) :

reacción de mentadienol con un éster de ácido olivetolcarboxílico para dar el éster de ácido carboxílico de 15 cannabidiol correspondiente de fórmula (IX) , preferentemente en un procedimiento continuo.

8. Procedimiento para la preparación de delta-9-tetrahidrocannabinol, que comprende la preparación de una mezcla de acuerdo con la reivindicación 1 por medio de un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 7.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la mezcla producida de acuerdo con la reivindicación

se trata de modo que el compuesto de fórmula (A) contenido en la mezcla se saponifica por descarboxilación y se 20 forma el compuesto (X) .

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 o 9, en el que el compuesto (X) existente después de la saponificación descarboxilante se cicla para dar delta-9-tetrahidrocannabinol, preferentemente en ausencia de disolventes que contienen halógeno.