Métodos y composiciones para el tratamiento del fenómeno de Raynaud.

Un bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso en el tratamiento del fenómeno de Raynaud,

caracterizado por que se administra una cantidad sistémicamente eficaz de un bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco directamente en los pulmones de un paciente.

Métodos y composiciones para el tratamiento del fenómeno de Raynaud

La presente invención se refiere en general a un método para tratar el fenómeno de Raynaud y los trastornos vasculares asociados. También se describen formas farmacéuticas que contienen medicaciones de bloqueantes de canales de calcio de acción rápida adaptadas para la administración por vía pulmonar.

El Fenómeno de Raynaud (FR) es una afección que da como resultado una serie particular de decoloraciones de los dedos de las manos y/o de los pies tras la exposición a cambios de temperatura (frío o calor) o sucesos emocionales estresantes. La decoloración cutánea se da debido a que un espasmo anormal de los vasos sanguíneos provoca un suministro sanguíneo disminuido en los tejidos locales. Inicialmente, el/los dedo(s) implicados adquieren un color blanco debido al suministro sanguíneo disminuido. Después el/los dedo(s) adquiere(n) un color azul debido a la carencia prolongada de oxígeno. Finalmente, los vasos sanguíneos se reabren, lo que provoca un fenómeno de "enrojecimiento" local, que hace que el/los dedo(s) adquiera(n) un color rojo. Esta secuencia de colores en tres fases (blanco a azul a rojo) se da muy a menudo tras la exposición a una temperatura fría, es característica de FR y va acompañada de dolor. Los casos recurrentes crónicos de FR, en ciertos casos, pueden dar como resultado la atrofia de la piel, los tejidos subcutáneos, y el músculo. El FR también puede provocar ulceración y gangrena isquémica.

El fenómeno de Raynaud afecta con más frecuencia a mujeres, especialmente en la segunda, tercera, o cuarta década de la vida. Las personas pueden tener FR solo o como parte de otras enfermedades reumáticas. Cuando se da solo, se denomina "Enfermedad de Raynaud" o fenómeno de Raynaud primario. Cuando acompaña a otras enfermedades, se denomina fenómeno de Raynaud secundario.

Las terapias actuales para FR requieren (i) una medicación profiláctica diaria administrada de manera oral o intravenosa, p.ej. con un bloqueante de canales de calcio o B-bloqueante como se discutirá más adelante, lo cual es indeseable debido a efectos secundarios frecuentes y a largo plazo (p.ej. hipertensión postural), o (ii) son lentas en el inicio y poco fiables para tratar los síntomas a medida que se dan (de manera aguda).

Los bloqueantes de canales de calcio (BCCs) son una clase de fármacos y sustancias naturales que alteran la conducción de los canales de calcio. Los bloqueantes de canales de calcio tienen efectos sobre muchas células excitables del organismo, tal como el músculo cardiaco, es decir, corazón, el músculo liso de los vasos sanguíneos, y las neuronas. El uso clínico principal de los bloqueantes de canales de calcio es disminuir la tensión arterial. Es por esta acción por la que se usan en los individuos con hipertensión. Los bloqueantes de canales de calcio funcionan bloqueando los canales de calcio controlados por voltaje (VGCCs) en el músculo cardiaco y los vasos sanguíneos. Esto disminuye el calcio intracelular, lo que conduce a una reducción de la contracción muscular. En el corazón, una disminución del calcio disponible porcada latido da como resultado una disminución de la contractilidad cardiaca. En los vasos sanguíneos, una disminución del calcio da como resultado menos contracción del músculo liso vascular, y por lo tanto un incremento del diámetro arterial (los BCCs no funcionan en el músculo liso venoso), un fenómeno denominado vasodilatación. La vasodilatación disminuye la resistencia periférica total, mientras una disminución de la contractilidad cardiaca disminuye el gasto cardiaco. Debido a que la tensión arterial está determinada por el gasto cardiaco y la resistencia periférica, la tensión arterial cae. Con una tensión arterial relativamente baja, la poscarga sobre el corazón disminuye; esto disminuye la cantidad de oxígeno necesaria para el corazón.

Sin embargo, debido a que los bloqueantes de canales de calcio dan como resultado una disminución de la tensión arterial, el reflejo de los barorreceptores inicia a menudo un incremento reflejo de la actividad simpática, que conduce a un ritmo y contractilidad cardiaca incrementada.

El documento US 221425 describe la formulación de fármacos con una solubilidad acuosa baja en forma de matriz porosa.

El documento US 4.65.552 describe un método para tratar la angina de pecho administrando diltiazem mediante inhalación.

Bakst et al., J. Am. Acad. Dermatol, vol. 59, 4, págs. 633-653, describe la patogénesis y el tratamiento del fenómeno de Raynaud.

Así, existe la necesidad de una administración mejorada de bloqueantes de canales de calcio de acción a corto plazo para tratar el fenómeno de Raynaud, que proporcionará un inicio rápido de la actividad, una biodisponibilidad rápida y variaciones minimizadas de los niveles sanguíneos, mientras al mismo tiempo se proporciona una facilidad relativa de administración y efectos secundarios reducidos en comparación con los métodos de administración actuales para la administración de un agente bloqueante de canales de calcio. La inhalación de un bloqueante de canales de calcio proporciona un método mediante el cual estos agentes pueden proporcionar niveles sistémicos de fármaco para el inicio rápido de la acción y el alivio terapéutico sin conducir a los efectos secundarios habituales, y potencialmente conducir a un regreso más rápido a una actividad funcional tras un ataque.

Los objetivos anteriores y otros objetivos de la invención se consiguen proporcionando métodos y composiciones para la administración pulmonar de un bloqueante de canales de calcio a un hospedador mamífero, en particular un

paciente humano, por lo que se proporciona una absorción rápida de un bloqueante de canales de calcio mientras se evitan las desventajas anteriores y otras desventajas de la administración oral o intravenosa convencional.

Más en particular, se ha descubierto que se puede administrar de manera útil un bloqueante de canales de calcio a mamíferos en forma de polvo seco, mediante administración pulmonar, para generar una respuesta terapéutica sistémica rápida y proporcionar una biodisponibilidad incrementada, y minimizar las variaciones de los niveles sanguíneos. La administración de un bloqueante de canales de calcio en polvo seco mediante administración pulmonar proporciona un inicio más rápido de la actividad, facilidad de administración, y efectos secundarios reducidos en comparación con el método oral crónico convencional de administración. En una realización preferida de la invención, el bloqueante de canales de calcio comprende nicardipina en forma de polvo seco para el uso en seres humanos, aunque también se pueden usar de manera ventajosa otros bloqueantes de canales de calcio que se pueden administrar en forma de polvo seco, que incluyen, pero sin limitación, clevidipina.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "bloqueante de canales de calcio" o "BCC" pretende abarcar no solamente un bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco, sino también cualquier sal o derivado de un bloqueante de canales de calcio, en forma de polvo seco, que tenga una actividad bloqueante de canales de calcio, y que sea atóxico y farmacológicamente aceptable.

"Una cantidad eficaz", tal como se usa en la presente memoria, es una cantidad de la composición farmacéutica que es eficaz para tratar el fenómeno de Reynaud, es decir, una cantidad de un bloqueante de canales de calcio de un tamaño de partícula definido adecuado para la absorción en los pulmones, que es capaz de reducir o eliminar los síntomas del fenómeno de Raynaud.

"Una composición farmacéutica," tal como se usa en la presente memoria, significa un medicamento para el uso en el tratamiento de un mamífero que comprende un bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco de un tamaño de partícula definido preparado de una manera que es adecuada para la administración pulmonar a un mamífero. Una composición farmacéutica según la invención también puede incluir, pero no necesariamente, un vehículo farmacéuticamente aceptable atóxico.

"Un tamaño de partícula definido", tal como se usa en la presente memoria, significa partículas que tienen un tamaño lo suficientemente pequeño como para administrarlas en los pulmones. Para la administración óptima en los pulmones, la forma de polvo seco del bloqueante de canales de calcio preferiblemente se debería micronizar o secar mediante pulverización hasta un tamaño mediano de polvo de ,5-1 pm (mieras), preferiblemente 1 - 6 pm (mieras).

El bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco se puede colocar después en un inhalador de polvo seco (IPS)... [Seguir leyendo]

1. Un bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso en el tratamiento del fenómeno de Raynaud, caracterizado por que se administra una cantidad slstémicamente eficaz de un bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco directamente en los pulmones de un paciente.

2. El bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el

bloqueante de canales de calcio comprende clevidipina o nicardipina.

3. El bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso según la reivindicación 1, caracterizado por que la cantidad sistémicamente eficaz del bloqueante de canales de calcio está en cantidades de dosis unitarias de entre ,1 y 5 miligramos.

4. El bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso según la reivindicación 3, caracterizado por que la

cantidad sistémicamente eficaz es para la administración entre 1 y 1 dosis unitarias al día.

5. El bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el bloqueante de canales de calcio en polvo seco tiene un tamaño mediano de polvo de ,5 a 1 pm, preferiblemente un tamaño mediano de partícula de ,5 a 5 pm.

6. El bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso según la reivindicación 1, caracterizado por que el

bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco se administra mediante el uso de un inhalador de polvo seco (IPS) o un inhalador de dosis medida (IDM).

7. El bloqueante de calcio en forma de polvo seco para el uso según la reivindicación 6, caracterizado por que el bloqueante de canales de calcio en forma de polvo seco es para la administración en un inhalador de polvo seco 2 vibratorio.