Métodos de tratamiento de úlceras de la piel.

Una composición farmacéutica que comprende un agente seleccionado de 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,

6-trimetilenpirimidin-4-ona, N-(2-dietilaminoetil)-2- [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-1-il]-N-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil)acetamida, N-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difluorobenciltio)-4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N-(4'- trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida o 2-[4-({[2-[2-(2,3-difluorofenil)etil]-4-oxopirido[2,3-d]pirimidm-1(4H)- il]acetil}{[4'-(trifluorometil)-4-bifenilil]metil}amino)-1-piperidinil]-2-metilpropanoato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de dicho agente, para su uso en un método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto, que comprende determinar si dicho sujeto tiene o está en riesgo de tener una úlcera de la piel, y administrar la composición farmacéutica al sujeto que tiene una úlcera de la piel o en riesgo de desarrollar una úlcera de la piel.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Realizaciones de la presente invención se refieren generalmente a agentes que inhiben la expresión y/o actividad de la proteína Lp-PLA2 para su uso en métodos para el tratamiento y/o la prevención de úlceras de la piel.

ANTECEDENTES

La fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (Lp-PLA2), también previamente conocida en la técnica con el factor de activación de plaquetas acetil hidrolasa (PAF acetil hidrolasa), es un miembro de la superfamilia de las enzimas fosfolipasa A2 que participan en la hidrólisis de lípidos o fosfolípidos de lipoproteína. Es secretada por varias células que desempeñan una función importante en la respuesta inflamatoria sistémica a lesión, que incluye linfocitos, monocitos, macrófago, linfocitos T y mastocitos.

Durante la conversión de LDL en su forma oxidada, Lp-PLA2 es responsable de hidrolizar el éster sn-2 de fosfatidilcolina oxidativamente modificada dando lisofosfatidilcolina y un ácido graso oxidativamente modificado. Lp- PLA2 hidroliza la posición sn2 de un fosfolípido truncado asociado a LDL oxidado. Como resultado, hay una generación de 2 mediadores de la migración dirigida de células inflamatorias (ácidos grasos no esterificados (NEFA) y LISO PC). Tanto NEFA como LISO PC son quimioatrayentes para monocitos circulantes, desempeñan una función en la activación de macrófagos y aumentan el estrés oxidativo, además de afectar las respuestas funcionales e inmediatas de linfocitos T. Lp-PLA2 se une en seres humanos y cerdos a la molécula de LDL mediante la lipoproteína B, y una vez en la pared arterial el LDL oxidado es susceptible a hidrólisis por Lp-PLA2.

Ambos de estos productos de la acción de Lp-PLA2 son potentes quimioatrayentes para monocitos circulantes. Como tal, se cree que esta enzima es responsable de la acumulación de células cargadas con éster de colesterol en las arterias, causando la 'estría grasa' característica asociada a las fases tempranas de la aterosclerosís, y la inhibición de la enzima Lp-PLA2 puede ser útil en prevenir la formación de esta estría grasa (por inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina), y útil en el tratamiento de aterosclerosís.

Además, se propone que Lp-PLA2 desempeña una función directa en la oxidación de LDL. Esto es debido a que la acción de productos de Lp-PLA2 de peróxidos lipidíeos derivados de ácidos grasos poliinsaturados contribuye a y potencia el proceso oxidativo global. Concordando con esta idea, los inhibidores de Lp-PLA2 inhiben la oxidación de LDL. Los inhibidores de Lp-PLA2 pueden, por tanto, tener una aplicación general en cualquier trastorno que implique la peroxidación de lípidos conjuntamente con la actividad enzimática y/o respuestas inflamatorias activadas, por ejemplo, además de afecciones tales como aterosclerosís y diabetes, otras afecciones tales como artritis reumatolde, infarto de miocardio y lesión por reperfusión.

La piel es el mayor órgano del cuerpo humano. Esto se aplica a la superficie exterior, ya que cubre el cuerpo, que parece que tiene la mayor área superficial de todos los órganos. Además, se aplica al peso, ya que pesa más que cualquier órgano interno individual, representando aproximadamente el 15 por ciento del peso corporal. Para el ser humano adulto promedio, la piel tiene un área superficial de entre 1,5-2,0 metros cuadrados, la mayoría de ella tiene entre 2-3 mm de espesor. La pulgada cuadrada promedio de la piel contiene 650 glándulas sudoríparas, 20 vasos sanguíneos, 60.000 melanocitos y más de mil terminaciones nerviosas.

Como órgano, la piel es un sistema integumentario compuesto de múltiples capas de tejidos epiteliales: epidermis, dermis e hipodermis que protegen los músculos y órganos subyacentes. Al igual que la interfase con los alrededores, desempeña la función más importante en proteger contra patógenos, proporcionando una capa resistente al agua y de barrera para la infección. Sus otras funciones principales son aislamiento y regulación de la temperatura, sensación y síntesis de vitamina D y B. Menos secreción de urea y absorción de oxígeno y medicina también se logran mediante la piel. Por tanto, la piel se considera una de las partes más Importantes del cuerpo.

Cuando se compromete la integridad de la piel, tal como en abrasión o un corte, hay una discontinuidad de las múltiples capas de las capas epiteliales y así se pierde localmente la fundón protectora de la piel. El cuerpo humano provoca una respuesta de cicatrización localizada que principalmente pretende taponar la discontinuidad epitelial y prevenir la invasión de patógenos. La respuesta a la cicatrización Implica aumentar la circulación sanguínea a la herida, movilizar numerosas células inmunitarlas (macrófagos fagocítlcos) y respuestas Inflamatorias para eliminar cualquier patógeno y residuos de células, movilizar células de fibroblasto al sitio de la herida y secretar matriz extracelular, y sellar la herida regenerando las capas dérmica y epidérmica.

Algunas veces, esta respuesta a la cicatrización se altera o Impide debido a diversas afecciones médicas y/o traumatismo repetido, y combinaciones de los mismos, de forma que la herida sigue como una llaga o úlcera en la piel. Esta llaga es vulnerable a la infección por patógenos en el área de alrededor. La úlcera de la piel puede agrandarse por infección e inflamación aberrante. Se acumula pus (células inmunitarias muertas, células de la piel y agentes infecciosos) en la cavidad de la úlcera de la piel para formar un absceso. Los abscesos en la mayoría de las partes del cuerpo raramente se curan por sí mismos, de manera que se indica atención médica rápida a la primera sospecha de un absceso.

Como la piel es la primera línea de defensa contra cualquier patógeno en nuestros alrededores, tener una úlcera crónica representa una situación médica muy grave y peligrosa que requiere tratamiento inmediato y agresivo, y el no tratar el problema de una manera oportuna puede conducir a consecuencias terribles tales como gangrena, pérdida de extremidades resultante de amputación, septicemia, e incluso muerte.

Las heridas crónicas de la piel son un problema muy frecuente en personas con diabetes, problemas circulatorios, cáncer, trastornos del sistema inmunitario, trastornos neurológicos o movilidad limitada que están así tanto postrados en silla de ruedas como confinados en la cama. La movilidad limitada puede ser de parálisis debida a lesiones o enfermedad, o anomalías congénitas tales como parálisis cerebral y espina bífida. La úlcera crónica de la piel es el principal factor contribuyente a la muerte del famoso actor Christopher Reeve que quedó paralítico en un accidente montando a caballo. La prevalencia de úlceras de la piel puede ser de hasta el 60 por ciento en pacientes cuadripléjicos y del 66 por ciento en pacientes ancianos ingresados por fractura femoral (véase "The Agency for Health Care Policy and Research" Clinical Practice Guideline Number 3, AHCPR Pub. No. 92-0047). Para pacientes diabéticos, el 15 % desarrollarán úlceras de la piel que son altamente susceptibles a infección al menos una vez en su vida. De hecho, el 85 % de las amputaciones diabéticas realizadas anualmente van precedidas por úlceras Glover J. L., et. al., 1997, Adv. Wound Care 10:33-38.

Se estima que en los Estados Unidos de América solo hay entre 5-7 millones de personas afectadas con úlceras crónicas de la piel (Petrie N, et. al, 2003, Surgical Clinics of North America 83(3):194-9). Anualmente en América, el coste directo total de las heridas crónicas, que incluye procedimientos de diagnóstico y quirúrgicos de heridas, productos farmacéuticos, dispositivos de cierre de heridas y gastos hospitalarios y de médicos, asciende aproximadamente a 20 billones de dólares (Frykberg R, et. al., 2000, J Foot Ankle Surg 39(5 Suppl):1-60; Harding K, et. al., 2002, BMJ 324(7330): 160-3). Los costes indirectos de las heridas crónicas, tales como tiempo de trabajo perdido y alteración de la calidad de vida, no están incluidos en este cálculo estimado y son difíciles de cuantificar, pero pueden contemplarse por ser sustanciales.

Actualmente, el tratamiento de heridas crónicas incluye medicaciones tales como fármacos antibacterianos y antifúngicos, agente trombolítico o agentes destructores de coágulos tales como activador tisular del plasminógeno (tPA), el uso de vendas de compresión, sustitutos de piel de bioingeniería (aloinjertos epidérmicos cultivados), estimulaciones eléctricas, sistemas de administración de fármacos avanzados tales como sistema de administración transdérmica basada en iontoforesis, administración localizada de materiales que reparan tejido tales como factor de crecimiento derivado de... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un agente seleccionado de 1-(N-(2-(dietilam¡no)etil)-N-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona, N-(2-dietiIaminoetil)-2- [2-(2-(2,3-difluorofenil)etil)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-ciclopentapirimidin-1 -il]-A/-(4'-trifluorometil-bifenil-4- ilmetil)acetamida, A/-(1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-[2-(2,3-difl uorobenciltio)-4-oxo-4H-qui nolin-1 -il]-A/-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)-acetamida o 2-[4-({[2-[2-(2,3-difl uorofenil)etil]-4-oxopirido[2,3-d]pi rimidm-1 (4/-/)- il]acetil}{[4'-(trifl uorometil)-4-bifenilil]metil}ami no)-1 -piperidinil]-2-metil propanoato de metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de dicho agente, para su uso en un método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto, que comprende determinar si dicho sujeto tiene o está en riesgo de tener una úlcera de la piel, y administrar la composición farmacéutica al sujeto que tiene una úlcera de la piel o en riesgo de desarrollar una úlcera de la piel.

2. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 1, en la que el sujeto es un mamífero.

3. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 2, en la que el mamífero es un ser humano.

4. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 1, en la que los factores de riesgo están seleccionados de un grupo que consiste en: tener un episodio previo de úlcera de la piel; tener diabetes; estar postrado en silla de ruedas o confinado en la cama; y padecer vasculitis.

5. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 1, que comprende además administrar al sujeto un agente terapéutico adicional.

6. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 5, en la que dicho agente terapéutico adicional está seleccionado del grupo que consiste en terapia antimicrobiana, terapia antiparasítica, terapia antiobesidad, terapia para diabetes, terapia para enfermedad cardiovascular, terapia para insuficiencia renal, terapia para vasculitis, terapia para insuficiencia venosa, terapia para insuficiencia arterial, terapia para el cáncer, terapia inmunosupresora, terapia de inmunodeficiencia, terapia con esteroides y terapia para quemaduras.

7. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 1, que comprende además administrar al sujeto el tratamiento de cuidado de heridas estándar.

8. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según la reivindicación 1, que comprende además administrar al sujeto sustitutos de piel de bioingeniería.

9. La composición farmacéutica para su uso en el método para tratar y/o prevenir úlceras de la piel en un sujeto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el agente es 1-(N-(2-(dietilamino)etil)-N-(4-(4- trifluorometilfenil)bencil)-aminocarbonilmetil)-2-(4-fluorobencil)tio-5,6-trimetilenpirimidin-4-ona, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de dicho agente.