Método para preparar insertos de fármacos para liberación sostenida de agentes terapéuticos.

Un método para manufacturar un inserto de fármaco para un cuerpo de implante adaptado para disposición dentro de o adyacente a un ojo de un paciente,

comprendiendo el inserto un núcleo de fármaco que comprende un agente terapéutico y una matriz en donde la matriz comprende una matriz de silicona, en donde el agente terapéutico es uniforme y homogéneamente dispersado a través de la matriz, o el agente terapéutico al menos en parte forma inclusiones sólidas o líquidas dentro de la matriz en donde una cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica macroscópica del núcleo de fármaco varía desde una cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo de fármaco en no más de 30%, estando dispuesto el cuerpo de vaina sobre una porción del núcleo de fármaco para inhibir la liberación del agente desde dicha porción y de tal manera que define al menos una superficie expuesta del núcleo de fármaco adaptada para liberar el agente cuando el implante es insertado en el paciente;

comprendiendo el método inyectar en un cuerpo de vaina precursor, a una temperatura subambiente de menos de 20°C, una mezcla que comprende un agente terapéutico y una matriz de silicona de tal manera que la vaina de precursor es llenada sustancialmente con la misma, siendo el cuerpo de vaina de precursor sustancialmente impermeable al agente, curar la mezcla que comprende la matriz con el cuerpo de vaina para formar el inserto de fármaco, comprendiendo la etapa de curado calentar la mezcla a una temperatura de desde 20°C a 100°C, a una humedad relativa que comprende un rango que va de 40% a 100%, durante un período de tiempo que va de 1 minuto a 48 horas; y

dividir la vaina llena con precursor curada para formar una pluralidad de insertos de fármaco.

Método para preparar insertos de fármacos para liberación sostenida de agentes terapéuticos Antecedentes

Una variedad de retos enfrentan pacientes y médicos en el área de la administración de fármacos, por ejemplo, la administración de fármacos oculares. En particular, la naturaleza repetitiva de las terapias (inyecciones múltiples, instilando regímenes de gotas múltiples en el ojo por día), los costes asociados, y la carencia de cumplimiento por parte del paciente pueden impactar significativamente la eficacia de las terapias disponibles, llevando a la reducción en la visión y en muchos casos a la ceguera.

El cumplimiento del paciente para tomar las medicaciones, por ejemplo, instilar las gotas en los ojos, puede ser errático, y en algunos casos, el paciente puede no seguir el régimen de tratamiento dirigido. La carencia del cumplimiento puede incluir, fallo en instilar las gotas, técnicas no efectivas (instilación menos de la requerida), uso excesivo de las gotas (llevando a efecto colaterales sistémicos), y uso de gotas no prescritas o fallo en seguir el régimen de tratamientos que requieren tipos múltiples de gotas. Muchas de las medicaciones pueden requerir que el paciente las instile hasta 4 veces al día.

Además del cumplimiento, el coste de al menos algunas medicaciones en gotas para ojos es creciente, llevando a algunos pacientes con ingresos limitados a enfrentarse con la selección de comprar necesidades básicas o en lugar de ello satisfacer sus prescripciones. Muchas veces los seguros no cubren el coste total de la medicación en gotas para ojos prescritas, y en algunos casos gotas para ojos que contienen medicaciones diferentes múltiples.

Adicionalmente, en muchos casos las medicaciones aplicadas tópicamente tiene un efecto ocular pico al cabo de aproximadamente dos horas, después de las cuales deben llevarse a cabo aplicaciones adicionales de las medicaciones para mantener el beneficio terapéutico. Además, la inconsistencia en regímenes de medicación autoadministrados o ingeridos puede dar como resultado una terapia subóptima. La publicación PCT WO 06/014434 (Lazar), puede ser relevante para estos y otros problemas asociados con las gotas para ojos.

Una metodología prometedora para la administración de fármacos oculares es colocar un implante que libera un fármaco en el tejido cerca al ojo. Aunque esta metodología puede ofrecer algunas mejoras concerniente a las gotas para ojos, algunos problemas potenciales de esta metodología pueden incluir la implantación del implante en la localización del tejido deseado, retención del implante en la localización del tejido deseado, y sostenimiento de la liberación del fármaco al nivel terapéutico deseado durante un período extendido de tiempo. Por ejemplo, en el caso de tratamiento de glaucoma, las visitas al médico tratante pueden estar separadas por meses, y el agotamiento prematuro y/o liberación prematura del fármaco a partir de un implante puede dar como resultado que se está administrando fármaco insuficiente para una porción del período de tratamiento. Esto puede dar como resultado que el paciente potencialmente sufra una reducción en la visión o ceguera.

A la luz de lo anterior, sería deseable proveer la manufactura de implantes mejorados para la administración de fármacos que superen al menos algunos de los inconvenientes antes mencionados.

La WO 2007115259 divulga dispositivos, sistema y métodos de implante para la inserción en un punto lacrimal de un paciente que comprende opcionalmente un núcleo de fármaco y un cuerpo de vaina dispuesto sobre el núcleo de fármaco. El núcleo de fármaco incluye un agente terapéutico administrable al ojo, y la vaina define al menos una superficie expuesta del núcleo del fármaco. Las superficies expuestas del núcleo del fármaco pueden contener una lágrima o un fluido de película de lágrima y libera el agente terapéutico a niveles terapéuticos durante un período sostenido cuando el implante es Implantado para su uso. El Implante puede incluir un elemento de retención para retener el núcleo de fármaco y un cuerpo de vaina cercano al punto lacrimal, comprendiendo opclonalmente una aleación con memoria de forma que puede expandirse de manera resiliente. Un elemento de oclusión puede ser unido al elemento de retención para ocluir al menos parcialmente el flujo de lágrimas a través del lumen canallcular.

La presente Invención está dirigida a un método para manufacturar un Inserto de fármaco para un cuerpo de implante adaptado para disposición dentro de o adyacente a un ojo de un paciente, comprendiendo un Inserto un núcleo de fármaco que comprende un agente terapéutico y una matriz en donde la matriz comprende una matriz de slllcona, en donde el agente terapéutico está uniforme y homogéneamente dispersado a través de la matriz, o el agente terapéutico al menos en parte forma Inclusiones sólidas o líquidas dentro de la matriz cuando una cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica macroscópica del núcleo del fármaco varía desde una cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo del fármaco en no más de 30%, estando dispuesto el cuerpo de vaina sobre una porción del núcleo de fármaco para inhibir la liberación del agente a partir de dicha porción y así definir al menos una superficie expuesta del núcleo de fármaco adaptada para liberar el agente cuando el Implante es insertado en el paciente;

comprendiendo el método inyectar en un cuerpo de vaina precursor, a una temperatura subambiente de menos de 20°C, una mezcla que comprende un agente terapéutico y una matriz de silicona de tal manera que la vaina del precursor esta sustancialmente llena con el mismo, siendo el cuerpo de vaina del precursor sustancialmente impermeable al agente,

curar la mezcla que comprende la matriz dentro del cuerpo de vaina para formar el inserto de fármaco, comprendiendo la 5 etapa de curado el calentamiento de la mezcla a una temperatura que va desde 20°C a 100°C, a una humedad relativa que comprende un rango de 40% a 100%, por un periodo de tiempo de 1 minuto a 48 horas; y

dividir la vaina del precursor llena curada para formar una pluralidad de insertos de fármaco.

Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica del núcleo de fármaco puede variar desde la cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica Igual del núcleo de fármaco en no más de 10 aproximadamente 20%. Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica del núcleo del fármaco puede variar desde la cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica igual del núcleo del fármaco en no más de aproximadamente 10%. Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica del núcleo del fármaco puede variar desde la cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica igual del núcleo del fármaco en no más de aproximadamente 5%. Por ejemplo, la cantidad del agente en cada uno de la pluralidad de insertos 15 puede variar en no más de aproximadamente 30% entre ellos. Por ejemplo, la cantidad del agente en cada uno de la pluralidad de insertos puede variar en no más de aproximadamente 20% entre ellos. Por ejemplo, la cantidad de agente en cada uno de la pluralidad de insertos puede variar en no más de aproximadamente 10% entre ellos. Por ejemplo, la cantidad del agente en cada uno de la pluralidad de insertos puede variar en no más de aproximadamente 5% entre ellos.

En realizaciones adicionales, el método de manufactura de un Inserto de fármaco comprende adicionalmente, después de la 20 etapa de curado tal como se describe aquí, extrudlr el núcleo de fármaco del cuerpo de vaina antes o después de dividir el cuerpo de vaina lleno en una pluralidad de insertos de fármaco, formando por lo tanto los núcleo de fármaco libres del material de cuerpo de vaina.

Aunque no pretende ser una limitación de la invención, se considera que el agente terapéutico es transportado a través de la matriz a su superficie sobre la cual el agente es dispersado, disuelto de alguna otra manera arrastrado con el fluido corporal 25 para la administración a un tejido objetivo. El transporte puede ser el resultado de y/o influenciado por difusión, interacción molecular, formación y trasporte de dominios, infusión de fluido corporal dentro de la matriz u otros mecanismos. Para la administración al ojo, las cantidades terapéuticas de agente transportan a la superficie expuesta de la matriz sobre la cual el líquido lacrimal arrastrará el agente para administrarlo a tejido o tejidos objetivo.

Para ilustrar mejor la invención descrita aquí, se provee... [Seguir leyendo]

1. Un método para manufacturar un inserto de fármaco para un cuerpo de implante adaptado para disposición dentro de o adyacente a un ojo de un paciente, comprendiendo el inserto un núcleo de fármaco que comprende un agente terapéutico y una matriz en donde la matriz comprende una matriz de silicona, en donde el agente terapéutico es uniforme y homogéneamente dispersado a través de la matriz, o el agente terapéutico al menos en parte forma inclusiones sólidas o líquidas dentro de la matriz en donde una cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica macroscópica del núcleo de fármaco varía desde una cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo de fármaco en no más de 30%, estando dispuesto el cuerpo de vaina sobre una porción del núcleo de fármaco para inhibir la liberación del agente desde dicha porción y de tal manera que define al menos una superficie expuesta del núcleo de fármaco adaptada para liberar el agente cuando el implante es insertado en el paciente; comprendiendo el método inyectar en un cuerpo de vaina precursor, a una temperatura subambiente de menos de 20°C, una mezcla que comprende un agente terapéutico y una matriz de silicona de tal manera que la vaina de precursor es llenada sustancialmente con la misma, siendo el cuerpo de vaina de precursor sustancialmente impermeable al agente,

curar la mezcla que comprende la matriz con el cuerpo de vaina para formar el inserto de fármaco, comprendiendo la etapa de curado calentar la mezcla a una temperatura de desde 20°C a 100°C, a una humedad relativa que comprende un rango que va de 40% a 100%, durante un período de tiempo que va de 1 minuto a 48 horas; y

dividir la vaina llena con precursor curada para formar una pluralidad de insertos de fármaco.

2. El método de la reivindicación 1, en donde las inclusiones comprenden gotitas de aceite del agente terapéutico.

3. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde las inclusiones comprenden gotitas de aceite de latanoprost.

4. El método de la reivindicación 2 o reivindicación 3, en donde las gotitas forman gotitas discretas homogéneamente dispersadas dentro de la matriz de material de silicona sólido.

5. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde las inclusiones tienen un diámetro promedio de menos de 20 |jm, o menos de 15 |jm, o menos de 10 |jm.

6. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde las inclusiones comprenden gotitas de aceite de latanoprost con un diámetro promedio de 6 jim y una desviación estándar de 2 jim.

7. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde la temperatura subambiente es -50°C hasta menos de 20°C.

8. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde la inyección comprende inyectar bajo una presión de al menos 40 psi.

9. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde la mezcla es inyectada de tal manera que el cuerpo de vaina es llenado a una rata de no más de 0.5 cm/segundo.

10. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el inserto comprende 0.1% en peso a 50% en peso del agente.

11. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el inserto comprende de 5% a 50% del agente.

12. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el inserto comprende 50% del agente.

13. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde la vaina o vaina de precursor comprende al menos uno de poliimida, PMMA o PET, en donde el polímero es extrudido o fundido; o un metal que comprende acero inoxidable o titanio.

14. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el curado comprende tratamiento al vacio.

15. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde la etapa de curado involucra calentar la mezcla a al menos 40°C a una humedad relativa de al menos 80%.

16. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde la división de la vaina de precursor llena curada forma una pluralidad de inserto de fármaco de 1 mm de longitud.

17. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el inserto de fármaco es sellado adicionalmente en un extremo del inserto de fármaco; opcionalmente en donde cada inserto de fármaco es sellado en un extremo del mismo con

un adhesivo curable por UV, un cianoacrilato, un epoxi, por punción, con una soldadura en caliente, o con una cubierta; y opcionalmente en donde, se usa un adhesivo curable por UV, comprendiendo el método adicionalmente la irradiación del inserto de fármaco con luz UV cuando el inserto de fármaco es sellado con el adhesivo curable por UV.

18. El método de cualquier reivindicación precedente, que comprende adicionalmente insertar el inserto de fármaco en un 5 implante.

19. El método de cualquier reivindicación precedente, en donde el implante es un tapón de punto lacrimal.