Núcleos de fármaco para liberación sostenida de agentes terapéuticos.

Un inserto de fármaco adaptado para disposición dentro de un implante lacrimal,

estando adaptado el implante lacrimal para inserción a través de un punto lacrimal del ojo para residir dentro del canalículo del ojo, comprendiendo el inserto un núcleo de fármaco y un cuerpo de vaina que cubre parcialmente el núcleo de fármaco, comprendiendo el núcleo de fármaco un agente terapéutico y una matriz, siendo seleccionado el agente terapéutico del grupo que consiste de bimatoprost, latanoprost, y travoprost, comprendiendo la matriz un polímero de silicona, estando dispuesto el cuerpo de vaina sobre una porción del núcleo de fármaco para inhibir la liberación del agente desde dicha porción y de tal manera que define al menos una superficie expuesta del núcleo de fármaco adaptado para liberar el agente al ojo o a los tejidos circundantes o a ambos al entrar en contacto con el líquido lacrimal cuando el implante es insertado en un paciente, y en donde una cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica macroscópica del núcleo de fármaco varía de una cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo de fármaco por no más de 30%.

Núcleos de fármaco para liberación sostenida de agentes terapéuticos Antecedentes

Los pacientes y los médicos enfrentan una variedad de retos en el área de la administración de fármacos, por ejemplo, la administración de fármacos oculares. En particular, la naturaleza repetitiva de las terapias (inyecciones múltiples, instilación de múltiples regímenes de gotas oculares por día), los costes asociados, y la carencia/ falta de cumplimiento del paciente puede afectar significativamente la eficacia de las terapias disponibles, conduciendo a la reducción de la visión y muchas veces ceguera.

El cumplimiento del paciente en la toma de los medicamentos, por ejemplo, la instilación de las gotas oculares, puede ser errática, y en algunos casos, los pacientes pueden no seguir el régimen de tratamiento dirigido. La falta de cumplimiento puede incluir, falla en instilar las gotas, técnica inefectiva (instilando menos de lo requerido), uso excesivo de las gotas (que conducen a efectos secundarios sistémicos), y el uso de gotas no prescritas o falla en seguir régimen de tratamiento que requiere múltiples tipos de gotas. Muchos de los medicamentos pueden requerir que el paciente los instile hasta 4 veces al día.

Además del cumplimiento, el coste de al menos algunos de los medicamentos en gotas para los ojos es cada vez mayor, lo que lleva a algunos pacientes con ingresos limitados a enfrentarse a la opción de comprar artículos de primera necesidad o en vez de obtener sus prescripciones. Muchas veces el seguro no cubre el coste total de la medicación prescrita de gotas para los ojos, o en algunos casos las gotas para los ojos contienen múltiples medicaciones diferentes.

Además, en muchos casos, los medicamentos aplicados tópicamente tienen un efecto ocular con pico al cabo de aproximadamente dos horas, después de lo cual adicionales de los medicamentos se deben realizar las aplicaciones para mantener el beneficio terapéutico. Además, la inconsistencia en los regímenes de medicamentos autoadministrados o ingeridos puede dar como resultado una terapia subóptima. La publicación PCT WO 6/14434 (Lazar), puede ser relevante para estos y/u otros inconvenientes asociados con gotas para los ojos.

Una metodología prometedora para la administración de fármacos oculares es colocar un implante que libere un fármaco en el tejido cerca del ojo. Aunque esta metodología puede ofrecer alguna mejora sobre gotas para los ojos, algunos problemas potenciales de esta metodología pueden incluir la implantación del implante en el lugar de tejido deseado, la retención del implante en el lugar de tejido deseado, y la liberación sostenida del fármaco en el nivel terapéutico deseado durante un período extendido de tiempo. Por ejemplo, en el caso del tratamiento de glaucoma, las visitas al médico tratante pueden ser de meses de diferencia, y el agotamiento prematuro y/o la liberación prematura de un fármaco desde un implante pueden dar como resultado fármaco insuficiente administrado durante una porción del periodo de tratamiento. Esto puede dar como resultado en que el paciente potencialmente sufra una reducción de la visión o ceguera.

A la luz de lo anterior, sería deseable proveer la manufactura de implantes mejorados de administración de fármacos que superen al menos algunas de los inconvenientes antes mencionados.

Resumen

La presente invención está dirigida a un inserto de fármaco adaptado para disposición dentro de un implante lacrimal, estando adaptado el implante lacrimal para inserción a través de un punto lacrimal del ojo para residir dentro del canalículo del ojo, comprendiendo el inserto un núcleo de fármaco y un cuerpo de vaina que cubre parcialmente el núcleo de fármaco, comprendiendo el núcleo de fármaco un agente terapéutico y una matriz, siendo seleccionado el agente terapéutico del grupo que consiste de bimatoprost, latanoprost, y travoprost, comprendiendo la matriz un polímero de silicona, estando el cuerpo de vaina dispuesto sobre una porción del núcleo de fármaco para inhibir la liberación del agente a partir de dicha porción y de tal manera que define al menos una superficie expuesta del núcleo de fármaco adaptado para liberar el agente al ojo o a los tejidos circundantes o a ambos al entrar en contacto con el líquido lacrimal cuando el implante es insertado en un paciente, y en donde una cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica macroscópica del núcleo de fármaco varía de una cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo de fármaco por no más de 3%.

La presente invención también está dirigida a una pluralidad de los insertos de fármacos de la invención en donde cada una de la pluralidad de los insertos comprende una concentración del agente que varía no más del 3% a partir de concentraciones de los agentes en otros insertos de la pluralidad.

La presente invención también está dirigida a un método para manufacturar un inserto de fármaco de la presente invención, el método comprende inyecar en el cuerpo de vaina, a una temperatura de menos de 25 SC, una mezcla que comprende un precursor de matriz y el agente terapéutico de tal manera que el cuerpo de vaina se llena sustancialmente con el mismo; a continuación, luego, curar la mezcla dentro del cuerpo de vaina para formar el núcleo de fármaco dentro del cuerpo de vaina.

La presente invención también está dirigida a un agente terapéutico, siendo seleccionado el agente terapéutico del grupo que consiste de bimatoprost, latanoprost, y travoprost, para uso en el tratamiento de una mala condición en un paciente, estando comprendido dicho agente terapéutico en el inserto de fármaco de la invención, en donde el agente terapéutico está adaptado para tratar la mala condición, la mala condición comprende glaucoma, y en donde dicho implante es para ser dispuesto en el paciente, en o adyacente a un ojo del paciente de tal manera que el agente terapéutico es liberado en un tejido o fluido corporal.

La presente invención está dirigida a un uso de un inserto de fármaco de la presente invención, en la manufactura de un implante lacrimal adaptado para el tratamiento de una mala condición en un paciente en necesidad del mismo.

Por ejemplo, el agente terapéutico puede ser dispersado uniformemente y homogéneamente a lo largo de la matriz, o el agente terapéutico al menos en parte forma inclusiones sólidas o líquidas dentro de la matriz. Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico dentro de la porción volumétrica del núcleo de fármaco varía a partir la cantidad del agente terapéutico dentro de cualquier otra porción volumétrica igual del núcleo de fármaco por no más de aproximadamente 2%. Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico dentro de la porción volumétrica del núcleo de fármaco varía a partir de la cantidad del agente terapéutico dentro de cualquier otra porción volumétrica igual del núcleo de fármaco por no más de aproximadamente 1%. Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico dentro de la parte volumétrica del núcleo de fármaco varía a partir la cantidad del agente terapéutico dentro de cualquier otra porción volumétrica igual del núcleo de fármaco por no más de aproximadamente 5%. Por ejemplo, la cantidad del agente terapéutico dentro de una porción volumétrica del núcleo de fármaco es la misma que la cantidad del agente terapéutico dentro de cualquier otra porción volumétrica igual del núcleo de fármaco. En diversas realizaciones, el inserto de fármaco puede ser adaptado para liberar el agente al ojo, los tejidos circundantes, sistémicamente, o cualquier combinación de los mismos, y/o para proveer la liberación sostenida de un agente terapéutico al ojo o a los tejidos circundantes, o sistémicamente, o cualquier combinación de los mismos.

En diversas realizaciones, la invención provee una pluralidad de los insertos de fármacos como se describieron anteriormente en donde cada una de la pluralidad de los insertos comprende una cantidad similar del agente dispersado, respectivamente, dentro de la misma. Por ejemplo, la cantidad similar de agente dispersado, respectivamente en la misma puede variar no más de aproximadamente 3% entre ellas. Por ejemplo, la cantidad similar de agente dispersado, respectivamente, en la misma puede variar no más de aproximadamente 2% entre ellas. Por ejemplo, la cantidad similar de agente dispersado, respectivamente, en la misma puede variar no más de aproximadamente 1% entre ellas. Por ejemplo, la cantidad similar de agente dispersado, respectivamente en la misma puede variar no más de aproximadamente 5% entre ellas.

En diversas realizaciones, se emplean los métodos anteriores para la manufactura... [Seguir leyendo]

1. Un inserto de fármaco adaptado para disposición dentro de un implante lacrimal, estando adaptado el implante lacrimal para inserción a través de un punto lacrimal del ojo para residir dentro del canalículo del ojo, comprendiendo el inserto un núcleo de fármaco y un cuerpo de vaina que cubre parcialmente el núcleo de fármaco, comprendiendo el núcleo de fármaco un agente terapéutico y una matriz, siendo seleccionado el agente terapéutico del grupo que consiste de bimatoprost, latanoprost, y travoprost, comprendiendo la matriz un polímero de silicona, estando dispuesto el cuerpo de vaina sobre una porción del núcleo de fármaco para inhibir la liberación del agente desde dicha porción y de tal manera que define al menos una superficie expuesta del núcleo de fármaco adaptado para liberar el agente al ojo o a los tejidos circundantes o a ambos al entrar en contacto con el líquido lacrimal cuando el implante es insertado en un paciente, y en donde una cantidad del agente terapéutico en una porción volumétrica macroscópica del núcleo de fármaco varía de una cantidad del agente terapéutico en cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo de fármaco por no más de 3%.

2. Un inserto de fármaco de la reivindicación 1 en donde: a) el agente terapéutico está uniformemente y homogéneamente dispersado por toda la matriz; o b) el agente terapéutico al menos en parte forma inclusiones sólidas o líquidas dentro de la matriz.

3. El inserto de fármaco de la reivindicación 1 o 2 en donde la cantidad del agente terapéutico dentro de la porción volumétrica macroscópica del núcleo de fármaco varía de la cantidad del agente terapéutico dentro de cualquier otra porción volumétrica macroscópica igual del núcleo de fármaco en no más de 1%.

4. Una pluralidad de los insertos de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde cada una de las pluralidades de los insertos comprende una concentración del agente que varía no más del 3% a partir de concentraciones de los agentes en otros insertos de la pluralidad.

5. La pluralidad de insertos de fármaco de la reivindicación 4 en donde la concentración de agente varía no más de 1% entre los mismos.

6. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde el núcleo de fármaco comprende.1% en peso a 5% en peso del agente.

7. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde el cuerpo de vaina comprende un polímero que comprende al menos uno de poliimida, PMMA, o PET, en donde el polímero es extrudido o fundido; o un metal que comprende acero inoxidable o titanio.

8. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde el inserto de fármaco comprende un material que modifica la rata de liberación que comprende un material de relleno inerte, una sal, un surfactante, un dispersante, un segundo polímero, un oligómero, o una combinación de los mismos.

9. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde el núcleo de fármaco es sustancialmente cilindrico en su forma, teniendo un eje, en donde la superficie expuesta del núcleo de fármaco está dispuesta en un extremo de la forma cilindrica y una superficie del núcleo de fármaco cubierta por el cuerpo de vaina constituye un resto de la superficie de la forma cilindrica.

1. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde el agente se disuelve en la matriz dentro del núcleo de fármaco.

11. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-1 en donde el agente es latanoprost.

12. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-1 en el que el agente es bimatoprost.

13. El inserto de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en donde el núcleo comprende dos o más agentes terapéuticos.

14. El inserto de fármaco de la reivindicación 13 en donde el inserto de fármaco comprende dos núcleos de fármaco dispuestos dentro del cuerpo de vaina, comprendiendo un primer núcleo de fármaco un primer agente y una primera matriz, y comprendiendo un segundo núcleo de fármaco un segundo agente y una segunda matriz, en donde el primer agente y el segundo agente son diferentes, y en donde la primera matriz y la segunda matriz son iguales o diferentes una de otra; comprendiendo el implante una abertura adaptada para recibir el primero y el segundo núcleos dispuestos dentro del cuerpo de vaina, estando los núcleos de fármaco adaptados para ser dispuestos, dentro de la vaina, dentro de la abertura del implante.

15. El inserto de fármaco de la reivindicación 14 en donde el primer agente terapéutico tiene un perfil de liberación en donde el primer agente es liberado a niveles terapéuticos a lo largo de un primer período de tiempo y el segundo agente terapéutico tiene un segundo perfil de liberación en donde el segundo agente es liberado a niveles terapéuticos a lo largo de un segundo período de tiempo.

16. Un método de fabricación de un inserto de fármaco adaptado para su disposición dentro de un implante lacrimal de una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo el método la inyección en el cuerpo de vaina, a una temperatura de menos de 25QC, de una mezcla que comprende un precursor de matriz y el agente terapéutico de tal manera que el cuerpo de vaina se llena sustancialmente con el mismo; entonces, curar la mezcla dentro del cuerpo de vaina para formar dentro del cuerpo de vaina el núcleo de fármaco.

17. Un agente terapéutico, siendo seleccionado el agente terapéutico del grupo que consiste de bimatoprost, latanoprost y

travoprost , para uso en el tratamiento de una mala condición en un paciente, dicho agente terapéutico estando comprendido en el inserto de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el agente terapéutico está adaptado para tratar la mala condición, la mala condición comprende glaucoma, y en donde dicho implante va a ser dispuesto en el paciente, en o adyacente a un ojo del paciente de tal manera que el agente terapéutico es liberado en un

tejido o fluido corporal.

18. El uso de un inserto de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la fabricación de un implante lacrimal adaptado para el tratamiento de una mala condición en un paciente en necesidad del mismo.