Método para liofilizar partículas que tienen un compuesto farmacéutico contenido en las mismas y un envase farmacéutico que contiene dichas partículas.

Método para liofilizar partículas que comprenden líquido congelado que tiene un compuesto farmacéutico contenido en el mismo,

que comprende:

- proporcionar un recipiente conductor de calor que tenga un fondo y paredes laterales,

- cargar el recipiente con un lecho de partículas, comprendiendo el lecho múltiples capas de partículas y teniendo una relación de aspecto de no menos de 1,

- proporcionar una fuente de calor por encima de una capa superior de las partículas, teniendo la fuente de calor una superficie dirigida a una capa superior del lecho, teniendo la superficie un coeficiente de emisividad de al menos 0,4,

- someter las partículas cargadas en el recipiente a una presión reducida,

- calentar al menos el fondo del recipiente y la mencionada superficie para proporcionar calor a las partículas para soportar la sublimación del líquido congelado a la presión reducida.

- después de que el líquido congelado se sublime, detener el suministro de calor a las partículas.

Método para liofilizar partículas que tienen un compuesto farmacéutico contenido en las mismas y un envase farmacéutico que contiene dichas partículas La presente invención se refiere a un método para liofilizar partículas que comprenden líquido congelado que tiene un compuesto farmacéutico contenido en el mismo. La invención se refiere también a un envase farmacéutico que comprende un recipiente que tiene contenido en el anterior al menos una partícula obtenida mediante dicho método.

Se conocen dicho método y dicho envase a partir del documento EP 799613. En particular, se describe un método para obtener partículas congeladas con un tamaño típico de aproximadamente 0, 2 mm a aproximadamente 10 mm, cuyas partículas contienen como compuesto farmacéutico uno o más antígenos originados de microorganismos, en particular, los microorganismos en su conjunto, tanto vivos como muertos, o las subunidades derivadas de estos microorganismos. Estas partículas pueden liofilizar para obtener partículas que se pueden almacenar durante largos periodos a temperaturas por encima de 0 ºC sin ninguna pérdida significativa en la eficacia. La desventaja del método conocido, sin embargo, es que la liofilización de un lote de partículas, a menudo da como resultado una diseminación relativamente grande en el contenido efectivo de las partículas, incluso si las partículas congeladas, directamente antes de la etapa de secado, son muy homogéneas con respecto al contenido efectivo. A continuación de esto, puede tener lugar la aglomeración de partículas durante la etapa de secado.

Se conoce también a partir del documento WO 2006/008006 un método de liofilizar partículas que contienen un compuesto farmacéutico. A fin de conseguir condiciones de secado homogéneas y evitar la aglomeración de partículas, se recomienda la vibración continua de los recipientes que mantienen las partículas que se van a secar. Sin embargo, debido a que la estabilidad mecánica de las partículas liofilizadas no es normalmente muy alta, se propone hacer vibrar los recipientes de partículas a intervalos regulares. Una importante desventaja de este método es que las propias partículas tienden a romperse y se proporcionan grandes cantidades de material particulado fino. Este material particulado fino es difícil de manipular. Además, para poder hacer vibrar los recipientes que contienen las partículas durante el secado, el equipo de liofilización se hace vibrar en su conjunto. Por este motivo, no se puede usar equipo normalizado, lo que convierte al método en económicamente muy poco atractivo.

El documento US-A-3 486 907 describe un proceso para liofilizar rápidamente un extracto de café acuoso congelado que comprende transferir calor mediante calentadores radiantes por encima de las bandejas con las partículas congeladas y los calentadores de conducción por debajo de los estantes en los cuales se colocan las bandejas.

Es un objetivo de la presente invención superar, o al menos mitigar las desventajas del método de la técnica anterior. A este fin, se ha ideado un método que comprende proporcionar un recipiente conductor de calor que tenga un fondo y paredes laterales, cargar el recipiente con un lecho de partículas, comprendiendo el lecho múltiples capas de partículas y teniendo una relación de aspecto de no menos de 1, proporcionar una fuente de calor por encima de una capa superior de las partículas, teniendo la fuente de calor una superficie dirigida a una capa superior del lecho, cuya superficie tiene un coeficiente de emisividad de al menos 0, 4, someter las partículas cargadas en el recipiente a una presión reducida, calentar al menos el fondo del recipiente y la mencionada superficie para proporcionar calor a las partículas para respaldar la sublimación del líquido congelado a la presión reducida, y una vez que el líquido congelado se ha sublimado, detener el suministro de calor a las partículas.

En el presente método, las partículas congeladas se liofilizan. El término "partícula congelada" en este sentido significa que un constituyente de la partícula, que está líquido a temperatura ambiente se lleva a un estado no líquido y de esta manera se puede considerar como un líquido congelado. Dicho estado puede ser un estado cristalino, un estado amorfo o una mezcla de ambos. Las partículas congeladas se llevan a un recipiente conductor del calor, por ejemplo, un tipo de recipiente que no tenga tapa pero que se abra en la parte superior. Las partículas forman un lecho en el recipiente, el lecho comprende múltiples capas de partículas, normalmente (pero no de forma necesaria) 2 a 10 capas. Una relación de aspecto del lecho, es decir, la relación de anchura del lecho y la altura del lecho no deben ser menor de uno. Esto parece aumentar el rendimiento del secado (especialmente la eficacia) del presente método. Las partículas se someten a continuación a una presión reducida, después de lo cual se suministra calor a las partículas calentando al menos el fondo del recipiente (cuyo recipiente transfiere calor a las 55 partículas al menos mediante conducción) y una superficie que se proporciona por encima del recipiente (cuya superficie proporciona calor a las partículas mediante irradiación. Esta superficie tiene un coeficiente de emisividad de al menos 0, 4, preferentemente incluso 0, 7 o más. El coeficiente de emisividad (denotado usualmente como ) , a este respecto, es la relación de energía radiada por la superficie a la energía radiada por un cuerpo negro verdadero de la misma temperatura. Es una medida de la capacidad para absorber y radiar energía. Un cuerpo negro verdadero tendría = 1 mientras que cualquier superficie u objeto real tendría < 1. La emisividad es un valor numérico y no tiene unidades. Teniendo un coeficiente de emisividad de al menos 0, 4, la superficie calentada radia cantidades relativamente altas de calor a las partículas. Proporcionando suficiente calor, el líquido congelado mantiene la sublimación a presión reducida (como se conoce comúnmente en la materia) y las partículas se secan (es decir, pierden una parte sustancial de su líquido congelado) . Normalmente, se puede obtener un contenido de 65 humedad residual de menos del 5 %, preferentemente menos del 3 % e incluso más preferentemente menos del 1, 5 %. Sin embargo, puede ser satisfactorio un contenido mayor dependiendo del compuesto farmacéutico y del uso

previsto de las partículas. Tan pronto como se alcanza un nivel adecuado de contenido de humedad residual, el proceso puede considerarse como acabado. La provisión de calor a las partículas se puede detener a continuación para evitar el aumento de la temperatura de las partículas. En esta etapa, se dice que el líquido congelado se ha sublimado en el sentido de la presente invención, aunque puede estar contenido todavía material residual del líquido congelado en las partículas. El presente método parece ser una manera eficaz, sencilla y económicamente atractiva, y proporciona además propiedades de secado muy homogéneas. Se pueden obtener partículas liofilizadas con pocos, o al menos relativamente pocos aglomerados formados durante el proceso de secado.

La presente invención puede utilizarse ventajosamente con diversos compuestos farmacéuticos. dichos compuestos pueden ser, por ejemplo, un microorganismo (por ejemplo, una bacteria, virus, rickettsia, protozoo, etc) o subunidades derivadas de los anteriores, tanto obtenidas de la propia naturaleza como preparadas mediante técnicas recombinantes, pero el compuesto puede ser también un fármaco, por ejemplo, un fármaco sintetizado. Ejemplos de fármacos que se han formulado en partículas congeladas se conocen, entre otros, a partir del documento EP 0 695 171 y el documento US 3.932.943. En cada caso, las ventajas obtenibles, que en particular se refieren a las características físicas del proceso de secado, son importantes para obtener productos finales de elevada calidad.

Se señala que la aplicación de radiación como tal en un proceso de liofilización es conocida en la materia. Por ejemplo, en Dr y ing Technology, Vol. 21, Nº. 2, pp. 249-263, 2003, se describe que se puede usar radiación para calentar suficientemente un compuesto que se va a secar. Sin embargo, a partir de esta referencia, resulta evidente que la radiación es un mero sustituto de la conducción y proporciona los mismos resultados de secado. Por tanto, resultó ser una sorpresa para el solicitante que el uso combinado de conducción (es decir, proporcionar calor a las partículas mediante contacto con el fondo calentado del recipiente) y radiación bajo las circunstancias que se han definido en la reivindicación 1 proporcionaron un resultado sustancialmente diferente para el secado del material particulado, a saber,... [Seguir leyendo]

1. Método para liofilizar partículas que comprenden líquido congelado que tiene un compuesto farmacéutico contenido en el mismo, que comprende:

- proporcionar un recipiente conductor de calor que tenga un fondo y paredes laterales, -cargar el recipiente con un lecho de partículas, comprendiendo el lecho múltiples capas de partículas y teniendo una relación de aspecto de no menos de 1, -proporcionar una fuente de calor por encima de una capa superior de las partículas, teniendo la fuente de calor una superficie dirigida a una capa superior del lecho, teniendo la superficie un coeficiente de emisividad de al menos 0, 4, -someter las partículas cargadas en el recipiente a una presión reducida, -calentar al menos el fondo del recipiente y la mencionada superficie para proporcionar calor a las partículas para soportar la sublimación del líquido congelado a la presión reducida.

-después de que el líquido congelado se sublime, detener el suministro de calor a las partículas.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que se proporciona una fuente de calor cuya superficie tiene un coeficiente de emisividad de al menos 0, 7.

3. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la relación de aspecto del lecho no es menor de 5, en particular, no menor de 10.

4. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fondo y las paredes laterales del recipiente tienen cada una superficie dirigida al lecho de partículas, caracterizado por que cada una de estas 25 superficies tiene un coeficiente de emisividad de al menos 0, 4, en particular de al menos 0, 7.

5. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fondo del recipiente se calienta utilizando una primera placa calefactora, caracterizado por que, para proporcionar la fuente de calor por encima de la capa superior de las partículas se utiliza una segunda placa calefactora.

6. Un método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la segunda placa calefactora tiene en esencia la misma constitución que la primera placa calefactora, caracterizado por que el lado de la segunda placa dirigido a la capa superior está provisto de un material que tiene el coeficiente de emisividad de al menos 0, 4.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que el lado inferior de la segunda placa calefactora está provisto de un revestimiento que proporciona dicho coeficiente de emisividad.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por que el lado inferior de la segunda placa calefactora está provisto de una placa adicional, teniendo la placa dicho coeficiente de emisividad. 40

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que la placa adicional está hecha de un fluoropolímero, en particular politetrafluoroetileno.

10. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado por que para el suministro

de calor a las partículas, la primera placa calefactora se calienta a la misma temperatura que la segunda capa calefactora.