Membrana de regeneración ósea y método para formar una membrana de regeneración ósea.

Membrana de regeneración ósea (1) que comprende:

- una capa densa (2) hecha de polímero reabsorbible,

teniendo dicha capa densa (2) primera y segunda superficies opuestas 5 y estando adaptada para formar una barrera para células y tejidos blandos,

- una capa nanofibrilar (3) hecha de polímero reabsorbible y unida a la primera superficie de la capa densa (2), comprendiendo dicha capa nanofibrilar fibras que tienen un diámetro de tamaño nanométrico, estando dichas fibras entrelazadas para presentar un tamaño de poro promedio mayor de 10 μm para permitir permeabilidad celular y regeneración de tejido óseo, teniendo la capa nanofibrilar (3) una permeabilidad K entre 0,4 x 10-9 m2 y 11 x 10-9 m2, preferentemente entre 1 x 10-9 m2 y 4 x 10-9 m2, en particular sustancialmente de 2 x 10-9 m2.

Membrana de regeneración ósea y método para formar una membrana de regeneración ósea Sector de la técnica

La invención se refiere a una membrana de regeneración ósea y a un método para formar una membrana de regeneración ósea.

Aunque sin limitarse a esto, la invención tiene un interés particular en aplicaciones en el campo de la odontología para cirugías dental y maxilofacial para consolidar la zona ósea de una mandíbula.

Estado de la técnica

Realmente, en la práctica odontológica, la falta de volumen óseo limita en gran medida el uso de implantes dentales. Un volumen óseo insuficiente, tanto en altura como en grosor, puede ser de origen congénito, postraumático o de procedimientos quirúrgicos o puede ser el resultado de enfermedades tales como periodontitis. Para resolver estos problemas clínicos, se usan materiales de aumento óseo, tales como injerto óseo autólogo, matriz ósea desmineralizada o cerámica de fosfato cálcico, asociados con una membrana, antes de la implantación de implantes dentales. Típicamente, el material de aumento óseo se coloca en cavidades óseas alveolares frescas, en el seno maxilar, para aumentar la anchura o la altura de la cresta alveolar. El material de aumento óseo, como material de relleno (es decir injerto óseo autólogo, cerámica de fosfato cálcico), ayuda a regenerar el tejido óseo mientras que la membrana impide el crecimiento hacia dentro de tejido fibroso. Después de un periodo de consolidación de varios meses, se colocan implantes dentales en las zonas injertadas. La combinación de un material de relleno y una membrana ha desarrollado el concepto de regeneración de tejido óseo guiada (GBR).

El concepto de regeneración de tejido óseo guiada (GBR) se basa en los principios de consolidación de tejido para las zonas óseas. Se sabe desde los años 198 que las células que tienen acceso y pueden migrar al interior de un espacio de una herida dado determinan el tipo de tejido que se regenera en este espacio. Para aplicar este principio al aumento óseo, se han usado membranas barrera para excluir células no deseadas de la zona de la herida (células fibrosas del tejido conectivo). De forma concomitante, se favorece la migración de células deseadas (células mesenquimáticas y óseas) al espacio del defecto. Además de la función de barrera y mantenimiento del espacio, se ha descubierto que es útil proporcionar a las células deseadas una matriz definida de modo que su migración y organización en un nuevo tejido óseo se promueva aún más.

El concepto de regeneración tisular guiada (GTR) se aplica con frecuencia a la reconstrucción de defectos periodontales. Se usan membranas para impedir que el tejido conectivo de crecimiento rápido invada el defecto y para dar tiempo al cemento-ligamento periodontal y la regeneración ósea.

Aunque la invención se ha mostrado de particular interés en el campo de la odontología, la invención no está limitada a esto y puede aplicarse ventajosamente en otros campos de regeneración de tejido óseo guiada. Por ejemplo, la invención puede aplicarse ventajosamente en ortopedia o cirugía raquídea.

Entre los productos conocidos que pueden usarse para regeneración de tejido óseo guiada, la matriz extracelular colagenosa (ECM) podría permitir la intensificación de la migración y la organización de las células en un nuevo tejido óseo. Pero el uso está obstaculizado por la falta de suficiente rigidez para el mantenimiento del espacio, baja disponibilidad de fuentes alógenas y la posibilidad de transferir patógenos desde fuentes xenógenas.

Además, algunas membranas disponibles en el mercado para regeneración tisular guiada están hechas de colágeno de origen animal (es decir porcino, bovino). Los ejemplos de membranas de colágeno son Biogide (Geistlich Pharma AG, Suiza), Biomend (Zimmer Dental), OsseoGuard (Biomet 3¡), Inion (Inion Oy, Tempere, Finlandia) Guidor (Guidor AB, Huddinge, Suecia). Sin embargo, estas membranas barrera hechas de colágeno conllevan el riesgo de rechazo inmunológico y transmisión de enfermedades. La biodegradación de membranas de colágeno en el cuerpo humano es variable dependiendo de la reticulación química. Además, la permeabilidad a células y tejidos no es controlable, dado que varía entre fuentes.

También se conocen membranas de regeneración tisular hechas de polímeros que incluyen politetrafluoroetileno no reabsorbióle (PTFE, Gore-Tex, W.L. Gore & Associates inc., Elkton MD, EE. UU.) y TefGen (Lifecore Biomedical, LLC, Chaska, MN, EE. UU.). También existen algunas membranas compuestas por polímeros reabsorbióles, tales como polilactido (PLA), poliglicolido (PGA) o una mezcla de los mismos (PLGA). Ejemplos de membranas de polilactido reabsorbióles disponibles en el mercado son Epiguide o Matrix barrier (Kensey Nash Corp). Sin embargo, varios problemas están asociados con el uso de estas membranas barrera. Las membranas no reabsorbióles tienden a quedar expuestas, necesitan una segunda cirugía para ser extirpadas y pueden inducir reacciones celulares. Las membranas reabsorbióles superan estos inconvenientes pero no proporcionan la misma calidad de resultados, especialmente en lo que respecta a la ganancia de hueso marginal. Se acuerda que la causa de esta discrepancia está asociada con la capacidad de la membrana de mantener espacio en el defecto debido a

propiedades mecánicas débiles.

Las membranas actuales muestran mala capacidad de regeneración ósea. Para superar estos problemas, recientemente se han incorporado a las membranas mineral óseo (Schwarz F, Int J Oral Maxillofac Surg 27), cerámica de fosfato cálcico tal como hidroxiapatita (Llao S, Biomaterials 25), fosfato tricálcico y mezclas, carbonato cálcico (Fujihara K, Biomaterials 25).

La mayoría de las membranas sintéticas están hechas en forma de espuma porosa, creada mediante métodos tradicionales, tales como lixiviado de partículas, moldeo por colada con disolvente o formación de espuma con gas. Recientemente, se ha presentado una nueva técnica, que se denomina electrohllado o hilado electrostático y permite la preparación de membranas fibrosas finas.

El electrohilado usa un voltaje eléctrico elevado de varios kllovoltios para estirar una solución polimérica o fundidos polimérlcos en un chorro hilvanado, una jeringa o un tubo capilar. Un chorro de polímero es expulsado desde la solución polimérica cargada bajo la Influencia del campo eléctrico aplicado. Fibras ultraflnas se depositan sobre un colector unido al suelo en forma de una estructura no tejida. Las fibras obtenidas a partir de electrohilado muestran diámetros en el Intervalo de 5 nm a unos pocos mlcrómetros.

Para estimular la formación ósea, recientemente se han preparado membranas de policaprolactona (PCL) nano- hidroxiapatita electrohilada (Yang F, Acta Biomaterialia 29). Se suspendieron partículas de hidroxiapatita de tamaño nanométrlco en disolvente 2,2,2-trlfluoroetanol (TFE) y agua mediante agitación ultrasónica y vigorosa antes de añadir polímero PCL. Se disolvió el tensloactlvo, sal sódica de sulfosucclnato de dloctllo en el disolvente para obtener una suspensión estable de partículas en la solución polimérica. Se aplicó un voltaje de 18-22 kV para generar un chorro de polímero en el equipo de electrohilado. Las fibras resultantes se recogieron en un mandril giratorio. Estudios previos publicados han demostrado proliferación celular sobre estas membranas de nanofibras electrohiladas pero no penetración celular. Además, no pudo demostrarse ninguna prueba de eficacia ¡n vivo con estas membranas de PCL-nHA electrohiladas.

Otra membrana que comprende una capa porosa semipermeable y una capa fibrllar formada mediante electrohllado se conoce del documento WO-A-29/5469.

Sin embargo, las membranas electrohiladas conocidas no permiten penetración celular o migración celular adecuada a través de las fibras para permitir la formación de una matriz mineralizada y, por lo tanto, de tejido óseo. Los espacios entre las fibras electrohiladas no son suficientes para la invasión celular. Típicamente, el tamaño de una célula es de aproximadamente 1 pm y el espacio entre fibras electrohiladas es menor que el tamaño de una célula, impidiendo de este modo la invasión celular, el crecimiento celular hacia el interior o la colonización celular en el dispositivo ¡mplantable.

Objeto de la invención

La invención pretende resolver uno o más de los problemas mencionados anteriormente.

Con este fin, de acuerdo con un primer aspecto, la Invención proporciona una membrana de regeneración ósea que comprende:

una capa densa hecha de polímero reabsorbióle, teniendo dicha capa densa primera y segunda superficies... [Seguir leyendo]

1. Membrana de regeneración ósea (1) que comprende:

- una capa densa (2) hecha de polímero reabsorbióle, teniendo dicha capa densa (2) primera y segunda superficies opuestas y estando adaptada para formar una barrera para células y tejidos blandos,

- una capa nanofibrilar (3) hecha de polímero reabsorbióle y unida a la primera superficie de la capa densa (2), comprendiendo dicha capa nanofibrilar fibras que tienen un diámetro de tamaño nanométrico, estando dichas fibras entrelazadas para presentar un tamaño de poro promedio mayor de 1 pm para permitir permeabilidad celular y regeneración de tejido óseo, teniendo la capa nanofibrilar (3) una permeabilidad k entre ,4 x 1"9 m2 y 11 x 1'9 m , preferentemente entre 1 x 1"9 m2 y 4 x 1"9 m2, en particular sustancialmente de 2 x 1"9 m2.

2. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la capa nanofibrilar (3) tiene una porosidad pni mayor del 9%, preferentemente sustancialmente del 95%.

3. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en la que la capa densa (2) es una película sustancialmente no porosa.

4. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la capa densa (2) tiene una porosidad pdi menor del 1%, preferentemente menor del 5%.

5. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la capa densa (2) y la capa nanofibrilar (3) están unidas entre sí mediante puentes de hidrógeno.

6. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la capa

densa (2) tiene un grosor comprendido entre 3 pm y 7 pm, preferentemente entre 45 pm y 55 pm, y la capa

nanofibrilar tiene un grosor comprendido entre 2 pm y 3 pm, preferentemente entre 23 pm y 27 pm.

7. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la capa

nanofibrilar (3) es compuesta e incorpora partículas (4) adaptadas para soportar la formación ósea, estando dichas partículas (4) distribuidas entre las fibras.

8. Membrana de regeneración ósea (1) de acuerdo con la reivindicación 7, en la que las partículas (4) son partículas de fosfato cálcico.

9. Método para formar una membrana de regeneración ósea (1), que comprende las etapas de:

- formar, a temperatura ambiente, una capa densa (2) hecha de polímero reabsorbióle, teniendo dicha capa densa (2) primera y segunda superficies opuestas y estando adaptada para formar una barrera para células y

tejidos blandos,

- formar, a temperatura ambiente, una capa nanofibrilar (3) hecha de polímero reabsorbióle, comprendiendo dicha capa nanofibrilar (3) fibras que tienen un diámetro de tamaño nanométrico, comprendiendo la etapa de formar la capa nanofibrilar (3) las etapas de:

mezclar el polímero reabsorbióle con un disolvente para obtener una solución polimérica, alimentar una boquilla pulverizadora (8) con dicha solución polimérica,

proyectar dicha solución polimérica a través de dicha boquilla (8) con un chorro de gas adaptado para bombear la solución polimérica mediante presión negativa, en la que el polímero reabsorbióle proyectado precipita y solidifica por evaporación del disolvente para formar las fibras entrelazadas para presentar un tamaño de poro promedio mayor de 1 pm para permitir permeabilidad celular y regeneración de tejido óseo, teniendo la capa nanofibrilar (3) una permeabilidad k entre ,4 x 1"9 m2 y 11 x 1"9 m2, preferentemente entre 1 x 1'9 m2 y 4 x 1'9 m2, en particular sustancialmente de 2 x 1'9 m2, depositar las fibras sobre una superficie colectora (17),

- unir, a temperatura ambiente, dicha capa nanofibrilar (3) a la primera superficie de la capa densa (2).

1. Método de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la etapa de formar la capa densa (2) comprende las etapas de:

mezclar el polímero reabsorbióle con un disolvente para obtener una solución polimérica, aplicar por colada dicha solución polimérica sobre una superficie colectora,

extender dicha solución polimérica sobre la superficie colectora, en la que el polímero reabsorbióle colado y extendido precipita y solidifica por evaporación del disolvente para formar una película sustancialmente no porosa.

11. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la capa nanofibrilar (3) se deposita sobre la primera superficie de la capa densa (2) como superficie colectora durante la etapa de extender la solución polimérica,

comprendiendo la etapa de unir la capa nanofibrilar (3) a la primera superficie de la capa densa (2), la formación de puentes de hidrógeno a medida que el polímero del que está hecha la capa densa (2) precipita y solidifica por evaporación del disolvente.

12. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 y 1, en el que en la etapa de proyectar la solución

polimérica, la solución polimérica se proyecta directamente sobre la primera superficie de la capa densa (2), y en la etapa de depositar las fibras, las fibras se depositan directamente sobre la primera superficie de la capa densa (2) como superficie colectora, comprendiendo la etapa de unir la capa nanofibrilar (3) a la primera superficie de la capa densa (2), la formación de puentes de hidrógeno a medida que el polímero del que está hecha la capa nanofibrilar 1 (3) precipita y solidifica por evaporación del disolvente.

13. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la etapa de formar una capa nanofibrilar (3) comprende además, en la etapa de proyectar la solución polimérica, pulverizar partículas (4) adaptadas para soportar la formación ósea.

14. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende además una etapa de esterilizar la membrana de regeneración ósea (1).