Materiales adhesivos biocompatibles y métodos.

Un kit para preparar un adhesivo, que comprende:

una primera parte que incluye una primera solución que comprende un componente de polímero,

en la que el componente de polímero comprende un polímero que tiene uno o más grupos aldehído;

una segunda parte que incluye una segunda solución que comprende un componente de dendrímero, en la que el componente de dendrímero comprende un dendrímero que tiene al menos dos ramas con uno más grupos superficiales, en donde menos del 75 % de los grupos superficiales comprende al menos una amina primaria o secundaria.

Materiales adhesivos biocompatibles y métodos Campo de la invención

Esta divulgación se refiere a materiales adhesivos biocompatibles, tal como para su uso con tejidos biológicos y/o implantes médicos, así como a métodos y kits para preparar y usar los materiales adhesivos biocompatibles.

Antecedentes

Se ha usado un número de adhesivos de tejido en diversos procedimientos y aplicaciones médicas, incluyendo cierre de heridas tópicas, complementación o sustitución de las suturas o grapas quirúrgicas, adhesión de materiales sintéticos a tejidos biológicos y suministro de fármaco. Sin embargo, un número de adhesivos de tejido conocidos, son inadecuados para muchas aplicaciones, por ejemplo, debido a productos de degradación tóxicos, curado lento, pobre resistencia mecánica y otros inconvenientes.

Se han desarrollado diversas variedades de adhesivos de hidrogel, que no son tóxicos y tienen propiedades mejoradas. Estos hidrogeles generalmente se forman haciendo reaccionar un componente que tenga grupos nucleófilos con un componente que tenga grupos electrófilos que reaccionan para formar una red reticulada. Sin embargo, estos hidrogeles normalmente se disuelven demasiado rápidamente, carecen de adhesión suficiente o tienen una resistencia mecánica insuficiente.

El documento US2006/079599 desvela composiciones adhesivas y de suministro de fármaco que comprenden una solución de un polisacárido oxidado que contiene grupos aldehido y una segunda solución que comprende un compuesto de poliamida.

Por lo tanto, sería deseable proporcionar formulaciones adhesivas mejoradas que superen una o más de las desventajas descritas anteriormente.

Sumario

En un aspecto, se proporcionan composiciones y métodos para adherir, sellar o tratar uno o más tejido biológicos. El método puede incluir combinar un componente de polímero y un componente de dendrímero para formar una formulación adhesiva, y poner en contacto uno o más tejidos biológicos con la formulación adhesiva. En las realizaciones, el componente de polímero comprende un polímero que tiene uno o más grupos aldehido. En las realizaciones, el componente de dendrímero comprende un dendrímero que tiene al menos 2 brazos o ramas con uno o más grupos superficiales. En ciertas realizaciones, menos del 75 % de los grupos superficiales comprenden al menos una amina primaria o secundaria. En algunas realizaciones, las formulaciones adhesivas se usan en un método para tratar, adherir o sellar un tejido biológico, comprendiendo el método (1) proporcionar una primera solución que comprende un componente de polímero, en el que el componente de polímero comprende un polímero que tiene uno o más grupos aldehido, (2) proporcionar una segunda solución que comprende un componente de dendrímero, en el que el componente de dendrímero comprende un dendrímero que tiene al menos 2 ramas con uno o más grupos superficiales, en el que menos del 75 % de los grupos superficiales comprenden al menos una amina primaria o secundaria, (3) combinar la primera y segunda soluciones entre sí para producir una formulación adhesiva y poner en contacto uno o más tejidos biológicos con la formulación adhesiva y (4) permitir que la formulación adhesiva se cure.

En otro aspecto se proporcionan kits para preparar y suministrar una composición adhesiva. El kit puede incluir una primera parte que comprende un componente de polímero y una segunda parte que comprende un componente de dendrímero. El componente de polímero puede comprender un polímero que tiene uno o más grupos aldehido. El componente de dendrímero puede comprender un dendrímero que tiene al menos 2 brazos o ramas con uno o más grupos superficiales. En ciertas realizaciones, menos del 75 % de los grupos superficiales comprenden al menos una amina primaria o secundaria. El kit puede incluir medios para mezclar la primera y segunda partes entre sí.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa la fluorescencia normalizada e imágenes de microesferas fluorescentes recubiertas con aldehido (f-MS) sobre las superficies de tejidos a partir de tres regiones del intestino delgado.

La Figura 2 representa las fluorescencias interfacial e imágenes de una formulación dendrímero:dextrano marcada aplicada a las superficies de tejidos a partir de tres regiones del intestino delgado.

La Figura 3 representa la correlación de la fluorescencia normalizada de f-MS y formulaciones dendrímero:dextrano marcadas cuando se aplican a superficies de tejidos a partir de tres regiones del intestino delgado.

La Figura 4 representa la carga máxima de tres formulaciones adhesivas que contienen soluciones de dextrano de diferentes concentraciones.

La Figura 5 representa la carga máxima a fallo para diferentes formulaciones adhesivas que contienen soluciones de dextrano de diferentes concentraciones.

La Figura 6 representa la fluorescencia en la interfaz entre diversas formulaciones adhesivas y tejidos del yeyuno.

La Figura 7 representada la correlación entre fluorescencia (sucedáneo para contenido de amina del tejido) y carga máxima de formulaciones adhesivas aplicadas al yeyuno.

La Figura 8 representa la biocompatibilidad de varias formulaciones adhesivas usando fibroblastos 3T3.

Las Figuras 9 y 10 representan hallazgos histopatológicos pertinentes para diversas formulaciones adhesivas.

La Figura 11 representa una comparación de tiempos de gelificación para las formulaciones adhesivas descritas en este documento y varios adhesivos que contienen poli(etilenglicol) aminado.

La Figura 12 representa la carga máxima de diversas formulaciones adhesivas que contienen dendrímero o PEG amina.

La Figura 13 representa los tiempos de gelificación de adhesivos de PEG amina de diversos pesos moleculares y formulaciones adhesivas que contienen dendrímero.

La Figura 14 representa los resultados del ensayo de tracción para adhesivos de PEG amina con PEG aminas de diferentes pesos moleculares.

La Figura 15 representa la distribución de la intensidad de las microesferas en modelos sanos y enfermos.

La Figura 16 representa la intensidad promedio de las microesferas aplicadas a tejidos sanos y enfermos.

Las Figuras 17 y 18 representan la cobertura de la superficie del tejido de microesferas fluorescentes en tejido de colon sano y enfermo.

La Figura 19 representa la intensidad de las microesferas fluorescentes en colon de conejo sano, colon de conejo enfermo, colon de rata sano y colon de rata enfermo.

Las Figuras 20 y 21 representan la puntuación histológica para tejidos sanos y enfermos con y sin incisiones y con y sin la aplicación de una formulación adhesiva.

La Figura 22 representa una realización de un kit que contiene los componentes de una formulación adhesiva. Descripción detallada

Se han desarrollado composiciones y métodos mejorados para adherir, sellar o tratar uno o más tejidos biológicos. En general, estas formulaciones adhesivas comprenden un componente de dendrímero y un componente de polímero. En algunas realizaciones, las formulaciones adhesivas se usan como adhesivos de tejidos, sellantes de tejido, tratamientos de tejido, materiales de matriz, cargas, recubrimientos o una combinación de los mismos.

Las formulaciones adhesivas descritas en este documento consiguen una mejor adhesión, sellado y/o tratamiento que los adhesivos conocidos anteriormente porque el componente de dendrímero tiene aminas en menos del 75 % de sus grupos superficiales.

Como se usa en este documento, la expresión "que se adhiere" generalmente se refiere a que se fijan, permanente o temporalmente, dos o más tejidos biológicos, o dos o más regiones de un tejido biológico. Como se usa en este documento, la expresión "que se sella" generalmente se refiere a cubrir, al menos parcialmente, o llenar, al menos parcialmente uno o más sitios en uno o más tejidos biológicos, tal como una herida. Como se usa en este documento, la expresión "que se trata" generalmente se refiere a mejorar la respuesta de al menos un tejido biológico al que se aplica una o más formulaciones adhesivas. En algunas realizaciones, la "respuesta" que se mejora o potencia incluye inflamación, curación o ambas.

En general, pueden usarse formulaciones adhesivas en cualquier tejido biológico interno o externo. Los tejidos biológicos pueden ser humanos u otro tejido de mamífero. Los tejidos biológicos se pueden generar de forma natural o artificial. Los tejidos biológicos pueden ser piel, hueso, ocular, muscular, vascular o de un órgano interno, tal como pulmón, intestino, corazón, hígado, etc.

La formulación adhesiva puede aplicarse a un sitio de tejido en un ser... [Seguir leyendo]

1. Un kit para preparar un adhesivo, que comprende:

una primera parte que incluye una primera solución que comprende un componente de polímero, en la que el

componente de polímero comprende un polímero que tiene uno o más grupos aldehido;

una segunda parte que incluye una segunda solución que comprende un componente de dendrímero, en la que

el componente de dendrímero comprende un dendrímero que tiene al menos dos ramas con uno más grupos

superficiales, en donde menos del 75 % de los grupos superficiales comprende al menos una amina primaria o

secundaria.

2. El kit de la reivindicación 1, que comprende además una jeringa, en el que la primera y segunda soluciones se almacenan en la jeringa.

3. El kit de la reivindicación 2, en el que la jeringa comprende depósitos separados para la primera solución y la segunda solución.

4. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la jeringa comprende una punta de mezclado.

5. El kit de la reivindicación 1, que comprende además instrucciones para seleccionar una concentración apropiada de al menos una de la primera solución o de la segunda solución para compensar las características de uno o más tejidos biológicos.

6. El kit de la reivindicación 1, en el que el componente de dendrímero, el componente de polímero o ambos componentes, comprenden un fármaco.

7. El kit de la reivindicación 1, en el que el componente de dendrímero, el componente de polímero o ambos componentes comprenden células madre u otras células.

8. Un método para preparar un adhesivo, comprendiendo el método:

proporcionar una primera solución que comprende un componente de polímero, en el que el componente de polímero comprende un polímero que tiene uno o más grupos aldehido;

proporcionar una segunda solución que comprende un componente de dendrímero, en el que el componente de dendrímero comprende un dendrímero que tiene al menos dos ramas con uno o más grupos superficiales, en el que al menos el 75 % de los grupos superficiales comprenden al menos una amina primaria o secundaria;

y

combinar la primera y segunda soluciones entre sí en una punta de mezclado para producir un adhesivo.

9. El método de la reivindicación 8, en el que el polímero es un dextrano.

10. El método de la reivindicación 9, en el que aproximadamente el 50 % de los grupos hidroxilo del dextrano son aldehidos.

11. El método de la reivindicación 8, en el que el dendrímero tiene un peso molecular de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 1.000.000 Da.

12. El método de la reivindicación 8, en el que el dendrímero es un dendrímero de generación 5 que tiene aminas primarias sobre aproximadamente el 25 % de los grupos superficiales del dendrímero.

13. El método de la reivindicación 8, en el que el componente de dendrímero, el componente de polímero o ambos comprenden adicionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en agentes de espumación, modificadores del pH, espesantes, agentes antimicrobianos, colorantes, tensioactivos y agentes radioopacos.

14. Una composición de administración de fármaco que comprende:

un componente de polímero, en el que el componente de polímero comprende un polímero que tiene uno o más grupos aldehido;

un componente de dendrímero, en el que el componente de dendrímero comprende un dendrímero que tiene al menos dos ramas con uno o más grupos superficiales, en el que menos del 75 % de los grupos superficiales comprende al menos una amina primaria o secundaria;

al menos un fármaco combinado con al menos uno del componente de polímero y el componente de dendrímero.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que los componentes de polímero y dendrímero están en una combinación eficaz para que la composición se adhiera a un tejido biológico.