Hidrolizados peptídicos activadores del proteasoma y composiciones que los contienen.

Hidrolizado peptídico activador del proteasoma, caracterizado porque el hidrolizado se deriva de la hidrólisis de levaduras del género Saccharomyces,

y más particularmente Saccharomyces cerevisiae, o guisante (Pisum sativum) y está enriquecido en péptidos bioactivos de peso molecular inferior a 6 kDa, teniendo 3 a 5 aminoácidos, cada péptido bioactivo comprendiendo al menos un residuo de ácido aspártico, un residuo de cisteína y un residuo de arginina.

Hidrolizados peptídicos activadores del proteasoma y composiciones que los contienen.

La presente invención se refiere al campo de los activos anti-envejecimiento y de sus usos en cosmética, en particular. Más particularmente, la presente invención se refiere a un hidrolizado peptídico enriquecido en péptidos bioactivos, dicho hidrolizado siendo activador del proteasoma, así como su uso en cosmética dijo y/o farmacéutica 5 para prevenir y/o corregir los efectos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento de la piel, y de los tegumentos, y proteger la piel contra las agresiones debidas a los rayos UV.

El envejecimiento es el conjunto de los procesos fisiológicos y psicológicos que alteran la estructura y las funciones del organismo a partir de una cierta edad. Se distinguen dos tipos de envejecimiento, por una parte el envejecimiento intrínseco y, por otra parte, el envejecimiento extrínseco. El envejecimiento intrínseco se debe a 10 factores genéticos, a modificaciones bioquímicas que ocurren durante los estados de fatiga, de estrés, de cambios hormonales como durante el embarazo . El envejecimiento extrínseco, por su parte, se debe a factores ambientales a los que está sometido el organismo a lo largo de su vida, como la contaminación, el sol, las enfermedades, etc. Se trata de un proceso lento y gradual que afecta a todas las células del organismo por diferentes medios y se manifiesta de diferentes maneras. Por ejemplo, en cuanto a la piel, su aspecto está modificado por los diversos tipos 15 de agresiones internas o externas, y se ven aparecer entonces líneas y arrugas, manchas de hiper o de hipo-pigmentación, una sequedad o deshidratación de la piel, un adelgazamiento de la epidermis, una elastosis, imperfecciones, manchas de vejez . Todos estos cambios afectan no sólo la piel, sino igualmente los tegumentos tales como las uñas y los cabellos. Estas modificaciones se deben, entre otras, a la alteración de las funciones de renovación celular, de cohesión celular, de síntesis de colágeno, de elastina y otras proteínas, y en última instancia 20 conducen a una disminución de las cualidades de la barrera protectora de la piel y a un aspecto poco estético de ésta. Pero uno de los procesos principales responsables del envejecimiento de las células es sin duda la acumulación de proteínas dañadas en ellas. De hecho, las proteínas son el objetivo de diversas modificaciones post-traduccionales anormales tales como la oxidación, la glicación, la conjugación con productos de la peroxidación de lípidos, fenómenos cuya incidencia aumenta fuertemente con la edad. 25

Se sabe que los radicales libres juegan un papel clave en el proceso de envejecimiento y en particular en la formación de proteínas oxidadas, dañadas (Harman et al " Aging: a theor y based on free radical and radiation chemistr y " J. Gerontol., 11, 298-300) . La acumulación de proteínas dañadas, por tanto, plantea el problema de la eficacia de los sistemas proteolíticos responsables de la eliminación de estas proteínas, y en particular la del sistema proteasomal implicado no sólo en la eliminación de las proteínas alteradas, en particular por oxidación, sino también 30 en la continua renovación de las proteínas intracelulares.

La vía de la ubiquitina-proteasoma juega un papel esencial en un gran número de procesos biológicos. De hecho, los mecanismos de degradación de las proteínas por el proteasoma están involucrados en mecanismos celulares importantes tales como la reparación del ADN, el control de la expresión de los genes, la regulación de la progresión del ciclo celular, el control de la la calidad de las proteínas neo-sintetizadas, la apoptosis o la respuesta 35 inmunitaria (Glickman y Ciechanover, 2002) .

El proteasoma presente en las células humanas es un complejo multi-proteico de muy gran tamaño presente en el citoplasma y el núcleo. Las formas purificadas del proteasoma comprenden 2 grandes subunidades; por una parte, un corazón proteolítico llamado proteasoma 2OS y, por otra, un complejo regulador 19S que se une a cada uno de los dos extremos del proteasoma 2OS (Coux et al., 1996; Glickman y Coux, 2001) . El proteasoma 2OS es 40 una partícula en forma de cilindro hueco, compuesto por 28 subunidades alfa y beta, distribuidas en 4 anillos heptaméricos. Las actividades de peptidasa están presentes en la superficie interna del cilindro y se influyen de manera alostérica. Tres actividades proteolíticas ("tripsina, quimotripsina y tipo caspasa") se han asociado al proteasoma 2OS y concurren en la destrucción de las proteínas en péptidos inactivos de 3 a 20 aminoácidos. Además del proteasoma 2OS, el proteasoma 26S comprende el complejo regulador 19S de 0, 7 MDa que consta de 45 aproximadamente 20 subunidades. Estudios recientes de inmunopurificación han demostrado que otras proteínas podrían estar asociadas al proteasoma 20S y 19S (por ejemplo el complejo regulador 11S) .

Trabajos llevados a cabo en estos últimos años han permitido correlacionar el envejecimiento con la actividad del proteasoma. En efecto, mientras que con la edad hay un aumento de la acumulación de las proteínas oxidadas, se ha constatado una disminución en la eficacia del sistema proteasomal (Petropoulos et al., J. Gerontol. A. Biol. 50 Sci., 2000, 55A: B220-7) . Esta disminución de la eficacia del sistema proteasomal era, de hecho, debida a una disminución en la cantidad de proteasoma. Estos resultados han sido confirmados por los de un estudio sobre la cantidad y la actividad del proteasoma en células de individuos centenarios frente individuos jóvenes (Chondrogianni y otros, Exp Gerontol 2000; 35: 721-8 .) . Estos estudios, así como muchos otros, demuestran claramente la relación entre envejecimiento y actividad del proteasoma y se puede pensar que la inducción de la expresión del proteasoma 55 en las células de la piel o de los tegumentos podría tener una influencia positiva sobre el envejecimiento, o retrasarlo.

Con el fin de prevenir o retrasar el envejecimiento, se han propuesto composiciones cosméticas a base de extractos naturales, por ejemplo, la patente FR 2822701 divulga una composición basada en un extracto de alga Phaeodactylum para favorecer la actividad del proteasoma. También, la solicitud de patente FR 2898808 describe el uso de una composición que comprende un extracto de microalga y ferrulato de arginina, siempre para activar el proteasoma. Otras composiciones para ello comprenden compuestos químicos capaces de modular la actividad del 5 proteasoma para tener un efecto anti-envejecimiento. Estas composiciones se describen en las solicitudes de patente WO 2006/105811 o WO 2005/061530. Sin embargo, los compuestos de tipo peptídico propuestos presentan un tamaño importante y es difícil en el campo de la cosmética utilizarlos como tales. Existe entonces una necesidad, especialmente en la industria cosmética, de nuevas composiciones de extractos naturales con principios activos de tamaño reducido, y eficaces para su uso como un activador del proteasoma con un efecto anti-envejecimiento. 10

Es así que la Solicitante ha descubierto que un hidrolizado peptídico enriquecido en péptidos bioactivos fue capaz de activar el proteasoma y por lo tanto podría ser útil en la prevención y/o tratamiento de los signos cutáneos del envejecimiento y fotoenvejecimiento, así como las agresiones debidas a los rayos UV.

Por consiguiente, la presente invención tiene por primer objeto un hidrolizado peptídico activador del proteasoma, resultante de la hidrólisis de levaduras del género Saccharomyces, y más especialmente de la especie 15 Saccharomyces cerevisiae, o de guisantes (Pisum sativum) y se enriquece en péptidos bioactivos de peso molecular inferior a 6 kDa, teniendo de 3 a 5 aminoácidos, cada péptido bioactivo comprendiendo al menos un residuo de ácido aspártico, un residuo de cisteína y un residuo de arginina.

La presente invención tiene por segundo objeto una composición cosmética que comprende como principio activo dicho hidrolizado peptídico enriquecido. 20

Además, la presente invención tiene por tercer objeto la utilización de una composición cosmética que comprende dicho hidrolizado peptídico enriquecido para prevenir y/o tratar los signos cutáneos del envejecimiento y del foto-envejecimiento y mejorar la degradación por el proteasoma de las proteínas dañadas.

Finalmente, la presente invención tiene por cuarto objeto un método de tratamiento cosmético de la piel o o de los tegumentos a tratar con ayuda de la composición que comprende dicho hidrolizado peptídico enriquecido. 25

La figura 1 muestra un ejemplo de cromatograma obtenido por CLHP, con evidencia del pico correspondiente al péptido bioactivo en un hidrolizado... [Seguir leyendo]

1. Hidrolizado peptídico activador del proteasoma, caracterizado porque el hidrolizado se deriva de la hidrólisis de levaduras del género Saccharomyces, y más particularmente Saccharomyces cerevisiae, o guisante (Pisum sativum) y está enriquecido en péptidos bioactivos de peso molecular inferior a 6 kDa, teniendo 3 a 5 aminoácidos, cada péptido bioactivo comprendiendo al menos un residuo de ácido aspártico, un residuo de cisteína y un residuo de 5 arginina.

2. Hidrolizado peptídico enriquecido según la reivindicación 1, caracterizado porque el péptido bioactivo es de fórmula general (I) :

X1 - [Asp, Cys, Arg] - X2 10

en la cual, X1 es una asparagina, una lisina, un aspartato, una valina, una arginina, o está ausente, X2 es una histidina, una lisina, una arginina, o está ausente.

3. Hidrolizado peptídico enriquecido según la reivindicación 2, caracterizado porque el péptido bioactivo es una de 15 las siguientes fórmulas:

(SEC ID n°1) Arg - Asp - Cys - Arg - Arg

(SEC ID n°2) Asn - Asp - Cys - Arg - Lys (SEC ID n°3) Asp - Cys - Arg - His (SEC ID n°4) Val - Asp - Cys - Arg 20

(SEC ID n°5) Asp - Cys - Arg.

4. Hidrolizado peptídico enriquecido según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque contiene entre 0, 5 y 5, 5 g/l de compuestos de naturaleza peptídica.

5. Hidrolizado peptídico enriquecido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se utiliza como medicamento. 25

6. Composición cosmética que comprende como principio activo dicho hidrolizado peptídico enriquecido según una de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque se presenta en una forma adecuada a la aplicación por vía tópica y comprende un medio cosméticamente aceptable.

8. Composición según la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque dicho hidrolizado peptídico enriquecido está 30 presente en la composición en una cantidad que representa de 0, 0001% a 20% del peso total de la composición, y preferiblemente en una cantidad que representa de 0, 05% a 5% del peso total de la composición.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque contiene además al menos otro principio activo que favorece la acción de dicho hidrolizado peptídicoenriquecido seleccionado entre las vitaminas, los fitosteroles, los flavonoides, la DHEA, un inhibidor de metaloproteinasa, un retinoide. 35

10. Uso cosmético de una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, para aumentar la actividad del proteasoma y mejorar la degradación por el proteasoma de las proteínas dañadas.

11. Uso cosmético de una composición como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, para la prevención y/o tratamiento de los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento, tales como las arrugas y las arrugas profundas y gruesas, las líneas finas, las grietas, la flacidez de los tejidos cutáneos y 40 subcutáneos, la pérdida de elasticidad cutánea y la atonía, pérdida de firmeza y de tonicidad, y la atrofia dérmica.

12. Uso cosmético según la reivindicación 11, caracterizado porque dicha composición permite proteger la piel contra las agresiones debidas a la radiación UV.

13. Procedimiento de tratamiento cosmético caracterizado porque se aplica por vía tópica sobre la piel o los tegumentos a tratar, una composición que comprende una cantidad eficaz de hidrolizado peptídico enriquecido como 45

se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para prevenir y/o tratar los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento.