Formulaciones nasales de metoclopramida.

Una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; y en la que la composición es una solución nasal y tiene una concentración de citrato ([citrato] ≥ [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos alrededor de 10 milimolar.

Formulaciones nasales de metoclopramida Esta solicitud reivindica prioridad de la Patente Provisional de Estados Unidos Número 60/140.034, presentada el 22/12/2008.

Antecedentes de la invención La metoclopramida está aprobada en los Estados Unidos en las formas de solución oral, comprimido oral y solución inyectable. Wenig ha propuesto el uso de la metoclopramida administrada de manera nasal para el tratamiento de la emesis o náuseas. (Véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.624.965, expedida el 25 de noviembre de 1986) . Psilogenis ha propuesto la administración nasal de metoclopramida para el tratamiento de la emesis de inicio retardado. (Véase la Patente de Estados Unidos Nº 5.760.086, expedida el 2 de junio de 1998) . Lehman et al. ha propuesto administrar formulaciones nasales de metoclopramida para el tratamiento de la gastroparesia. (Véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.770.262, expedida el 3 de agosto de 2004) .

Compendio de la invención Los inventores han descubierto que, aunque las soluciones nasales de metoclopramida descritas previamente no tienen sustancialmente color o son incoloras cuando se formulan inicialmente, tienden a cambiar de color al almacenarse. En particular, los inventores han determinado que en condiciones de estabilidad aceleradas, que están diseñadas para simular las condiciones de almacenamiento a largo plazo típicas para las soluciones nasales, las soluciones nasales de metoclopramida descritas previamente tienden a adquirir un color de amarillo a marrón. Por lo tanto, los inventores han determinado que existe la necesidad de una solución nasal de metoclopramida que sea estable a lo largo del tiempo. Los inventores también han determinado que existe la necesidad de una solución nasal de metoclopramida que no tenga sustancialmente color cuando se formula, y que permanezca sustancialmente sin color a lo largo del tiempo. Por lo tanto, la presente descripción se refiere a composiciones farmacéuticas para administración nasal que son estables tras el almacenamiento a largo plazo, que permanecen sustancialmente sin color, y/o que permanecen sustancialmente claras tras el almacenamiento a largo plazo. Las características, usos y ventajas adicionales de la invención serán evidentes para la persona experta en la técnica tras la consideración de la siguiente descripción.

Ciertas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; en la que la composición es una solución nasal; en la que la composición es estable; y en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos 10 milimolar.

Ciertas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; en la que la composición es una solución nasal; en la que la composición no tiene sustancialmente color; y en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos 10 milimolar.

Ciertas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; en la que la composición es una solución nasal; en la que la composición es sustancialmente clara; y en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos 10 milimolar.

También se describe una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón, y cloruro de benzalconio; en la que la composición es estable; y en la que la composición tiene un pH superior a alrededor de 4, 5.

También se describe una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; en la que la composición no tiene sustancialmente color; y en la que la composición tiene un pH superior a alrededor de 4, 5.

También se describe una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; en la que la composición es sustancialmente clara; y en la que la composición tiene un pH superior a alrededor de 4, 5.

También se describe una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y opcionalmente menos de alrededor de un 1%p/v de alcohol bencílico; en la que la composición es estable; y en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos alrededor de 10 milimolar. En ciertas realizaciones, la composición comprende alrededor de un 0, 75%p/v de alcohol bencílico o menos, o

alrededor de un 0, 5%p/v de alcohol bencílico o menos.

También se describe una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y opcionalmente menos de alrededor de un 1%p/v de alcohol bencílico; en la que la composición no tiene color; y en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos alrededor de 10 milimolar. En ciertas realizaciones, la composición comprende alrededor de un 0, 75%p/v de alcohol bencílico o menos, o alrededor de un 0, 5%p/v de alcohol bencílico o menos.

También se describe una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y opcionalmente menos de alrededor de un 1%p/v de alcohol bencílico; en la que la composición es sustancialmente clara; y en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos alrededor de 10 milimolar. En ciertas realizaciones, la composición comprende alrededor de un 0, 75%p/v de alcohol bencílico o menos, o alrededor de un 0, 5%p/v de alcohol bencílico o menos.

Ciertas realizaciones descritas en la presente memoria prevén el uso de una disolución de metoclopramida, como se define en las reivindicaciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno como se define en las reivindicaciones, que es tratable con metoclopramida.

Ciertas realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan un producto manufacturado que comprende una composición farmacéutica de metoclopramida como se define en las reivindicaciones, y un medio para la administración nasal de dicha composición a un paciente.

Las realizaciones, características y ventajas adicionales serán evidentes tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada de la invención La invención se dirige a disoluciones administrables de manera nasal como se definen en las reivindicaciones que comprenden metoclopramida, que son estables tras el almacenamiento, especialmente tras el almacenamiento a largo plazo. La invención se dirige además a disoluciones de metoclopramida administrables de manera nasal como se definen en las reivindicaciones, que son claras y/o incoloras. La invención se dirige además a disoluciones de metoclopramida administrables de manera nasal como se definen en las reivindicaciones, que son claras y/o incoloras cuando se formulan (componen) inicialmente, en especial después de rellenarlas en recipientes de vidrio de dispositivos farmacéuticos, y que permanecen sustancialmente claras y/o incoloras tras el almacenamiento, p.ej. tras el almacenamiento a largo plazo. La claridad y ausencia de color sustanciales se pueden determinar mediante uno de los métodos descritos en la presente memoria.

Se cree que los inventores son los primeros en proporcionar una solución práctica al problema del cambio de color final de las composiciones nasales de metoclopramida descritas previamente. Las soluciones nasales de metoclopramida descritas previamente tienden a cambiar de color tras el almacenamiento, incluso cuando son claras al formularlas inicialmente.... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un tampón citrato, y cloruro de benzalconio; y en la que la composición es una solución nasal y tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos alrededor de 10 milimolar.

2. La composición farmacéutica de b (i) la reivindicación 1, en la que la composición tiene una concentración de citrato ([citrato] = [ácido cítrico] + [ión dihidrógeno citrato] + [ión hidrógeno citrato] + [ión citrato]) de al menos alrededor de 15 milimolar, al menos alrededor de 20 milimolar, alrededor de 10-100 milimolar, alrededor de 10-50

milimolar, alrededor de 10-25 milimolar, alrededor de 10-20 milimolar, alrededor de 10-15 milimolar, alrededor de 15-100 milimolar, alrededor de 15-50 milimolar, alrededor de 15-25 milimolar o alrededor de 15-20 milimolar, b (ii) la reivindicación 1 que tiene un pH inicial de al menos alrededor de 4, 5, al menos alrededor de 4, 6, al menos alrededor de 4, 7, al menos alrededor de 4, 8, al menos alrededor de 4, 9, al menos alrededor de 15 5, 0, al menos alrededor de 5, 1 o al menos alrededor de 5, 2, en un intervalo de alrededor de 4, 5-6, 0, en un intervalo de alrededor de 4, 6-5, 9, en un intervalo de alrededor de 4, 7-5, 8, en un intervalo de alrededor de 4, 8-5, 7, alrededor de 4, 5, alrededor de 4, 6, alrededor de 4, 7, alrededor de 4, 8, alrededor de 4, 9, alrededor de 5, 0, alrededor de 5, 1, alrededor de 5, 2, alrededor de 5, 3, alrededor de 5, 4, alrededor de 5, 5, alrededor de 5, 6, alrededor de 5, 7, alrededor de 5, 8, alrededor de 5, 9 o alrededor de

6, 0,

b (iii) la reivindicación 1 en la que la composición no tiene sustancialmente ningún antioxidante adicional, b (iv) la reivindicación 1 en la que la composición comprende además al menos un miembro del grupo que consiste en una sal, EDTA, sorbitol, un carbohidrato (que incluye un carbohidrato reducido, tal como sorbitol) o un agente aromatizante, b (v) la reivindicación 1 que tiene una concentración de metoclopramida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de alrededor del 20, 0 % (p/v) a alrededor del 30, 0 % (p/v) , b (vi) la reivindicación 1a que tiene una concentración de cloruro de benzalconio de alrededor del 0, 005% (p/v) a alrededor del 0, 05% (p/v) , o b (vii) la reivindicación 1 que tiene una osmolalidad de alrededor de 500 mOsm/kg a alrededor de 1400 30 mOsm/kg, preferiblemente de alrededor de 500 mOsm/kg a alrededor de 1000 mOsm/kg, más preferiblemente de alrededor de 1000 mOsm/kg a alrededor de 1400 mOsm/kg.

3. Una cantidad eficaz de una composición de una de las reivindicaciones 1 y 2 para el uso como medicamento.

4. La composición de la reivindicación 3 para el uso en el tratamiento de un trastorno que es al menos un miembro del grupo que consiste en gastroparesia, emesis, emesis retardada y náuseas.

5. La composición de la reivindicación 3, en la que la composición se administra en forma de una pulverización en un orificio nasal por día, preferiblemente en la que cada pulverización contiene alrededor de 10 mg a alrededor de 20 mg de metoclopramida, y más preferiblemente cada pulverización contiene alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg

o alrededor de 20 mg de metoclopramida.

6. La composición de la reivindicación 3, en la que la composición se administra en forma de dos pulverizaciones, una en cada orificio nasal, por día, preferiblemente en la que cada pulverización contiene alrededor de 5 mg a alrededor de 10 mg de metoclopramida, y más preferiblemente cada pulverización contiene alrededor de 5 mg, alrededor de 6 mg, alrededor de 7 mg, alrededor de 8 mg, alrededor de 9 mg o alrededor de 10 mg de metoclopramida.

7. La composición de la reivindicación 4, en la que el medicamento está contenido en un dispositivo de 45 administración nasal, preferiblemente el dispositivo de administración nasal está adaptado o es adaptable para administrar una dosis predefinida de metoclopramida por pulverización, más preferiblemente la dosis predefinida de metoclopramida es de alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg por pulverización, aún más preferiblemente la dosis predefinida de metoclopramida es de alrededor de 5 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg o alrededor de 20 mg de metoclopramida por pulverización, más preferiblemente la dosis predefinida de metoclopramida es de 50 alrededor de 5 mg, alrededor de 6 mg, alrededor de 7 mg, alrededor de 8 mg, alrededor de 9 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 15 mg o alrededor de 20 mg de metoclopramida por pulverización.

8. Un producto manufacturado que comprende una composición de una de las reivindicaciones 1 y 2 y un medio para la administración nasal de dicha composición a un paciente.

9. El producto manufacturado de la reivindicación 8, en el que el medio para la administración nasal comprende un depósito que contiene la composición, una bomba en comunicación fluida con la composición del depósito y una boquilla en comunicación fluida con la bomba, en el que la activación de la bomba extrae una cantidad predeterminada de dicha composición del depósito y provoca que dicha cantidad predeterminada de dicha composición se expulse desde dicha boquilla.

10. El producto manufacturado de la reivindicación 8, en el que dicha cantidad predeterminada de composición es alrededor de 10 µL a alrededor de 500 µL, alrededor de 50 µL a alrededor de 250 µL, alrededor de 50 µL, alrededor de 75 µL, alrededor de 100 µL, alrededor de 125 µL, alrededor de 150 µL, alrededor de 175 µL, alrededor de 200 µL, alrededor de 225 µL o alrededor de 250 µL por activación ("pulverización") .

11. El producto manufacturado de la reivindicación 8, en el que la composición está dentro de un recipiente opaco, y preferiblemente el recipiente opaco es un recipiente de vidrio marrón, un recipiente de vidrio ámbar, o un recipiente polimérico opaco.