Formulaciones farmacéuticas orales que comprenden sales de ácido fenofíbrico.

Una formulación farmacéutica oral que comprende al menos un principio activo,

en donde el principio activo es una sal del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico con colina, y en donde la formulación comprende además al menos un recubrimiento entérico.

Formulaciones farmacéuticas orales que comprenden sales de ácido fenofíbrico Campo de la Invención

La presente invención se refiere a formas de dosificación sólidas que comprenden al menos uno de entre el ácido 2- [4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico, las sales del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico o el ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico tamponado.

Antecedentes de la Invención

El 1-metiletiléster del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico, también conocido como "fenofibrato", de la familia de los fibratos, es un agente regulador de lípidos. El fenofibrato se describe, por ejemplo, en las Patentes de los EE UU. N° 3.907.792, 4.895.726, 6.074.670 y 6.277.405. El fenofibrato está disponible comercialmente en una variedad de formulaciones diferentes y se utiliza en el tratamiento de hiperlipidemias endógenas en adultos, hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias. El metabolito activo del fenofibrato es el ácido 2-[4-(4- clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico, que también se conoce como ácido fenofíbrico.

Una de las dificultades asociadas a los fibratos, tales como el fenofibrato, es que estos compuestos son hidrofóbicos y poco solubles en agua. Así, la biodisponibilidad de estos compuestos (es decir, su absorción en el tracto digestivo) puede ser baja. Debido a la naturaleza hidrofóbica y a la poca solubilidad del fenofibrato en agua, la absorción del fenofibrato en el tracto digestivo de un sujeto se incrementa después de la ingestión de alimento por el sujeto (en comparación con cuando el sujeto ingiere el fenofibrato en condiciones de ayuno). Este efecto del alimento no es deseable cuando se compara la biodisponibilidad del fenofibrato en condiciones de alimentación frente a condiciones de ayuno. Adicionalmente, el cumplimiento del sujeto es un problema con fármacos que sufren el efecto del alimento, debido a que el paciente debe coordinar la administración del fármaco con la ingestión de alimento. Recientemente, se han utilizado tecnologías complejas para resolver los problemas del efecto del alimento asociados al fenofibrato.

En contraste al fenofibrato, el ácido fenofíbrico tiene una mayor solubilidad en la región del intestino delgado. Sin embargo, esta solubilidad mejorada podría causar problemas en relación con el control de la administración del ácido fenofíbrico, las sales del ácido fenofíbrico o el ácido fenofíbrico tamponado (tales como, la posibilidad de que la Cmáx supere los límites aceptados (aprobados) de una composición farmacéutica de referencia que contenga fenofibrato). Por ejemplo, las formas de dosificación de liberación inmediata que comprenden ácido fenofíbrico amorfo se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente de los EE.UU. N° 2005/0148594. Como se describe en el documento, las formulaciones que comprenden ácido fenofíbrico amorfo, cuando se administran a un sujeto, muestran una biodisponibilidad que es dos veces mayor que la de una formulación en cápsula que contiene fenofibrato, descrita en el ejemplo 6 de dicha solicitud publicada. Por tanto, en vista de la diferencia de solubilidad descrita anteriormente, el principio activo; es decir, fenofibrato, simplemente no puede reemplazarse por ácido fenofíbrico en dichas formas de dosificación. El documento WO 2004/054568 desvela una formulación que comprende ácido fenofíbrico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y opcionalmente otros principios activos, un componente aglutinante que comprende al menos un aglutinante entérico y opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables.

Existe una necesidad en la técnica de formas de dosificación sólidas que contengan ácido fenofíbrico, sales de ácido fenofíbrico y/o ácido fenofíbrico tamponado, donde la liberación del ácido fenofíbrico, las sales del ácido fenofíbrico y/o el ácido fenofíbrico tamponado, se controle de tal manera que cuando la forma de dosificación sólida se administre a un paciente, la CmáX de dicha forma de dosificación sólida no supere el 125% de la Cmáx de una composición farmacéutica de referencia que contenga fenofibrato. Cuando la Cmáx de dichas formas de dosificación sólidas no supera el 125% de la CmáX de una composición farmacéutica de referencia, entonces se espera que dichas formas de dosificación sólidas proporcionen un perfil de seguridad comparable al de la composición farmacéutica de referencia. Por razones de eficacia, también existe la necesidad en la técnica de formas de dosificación sólidas de ácido fenofíbrico, sales de ácido fenofíbrico y/o ácido fenofíbrico tamponado, que muestren una AUC similar a la AUC de dichas composiciones farmacéuticas de referencia.

Además, existe la necesidad en la técnica de formas de dosificación sólidas de ácido fenofíbrico, sales de ácido fenofíbrico y/o ácido fenofíbrico tamponado que muestren una falta de efecto del alimento significativo cuando se administran a un paciente en condiciones de alimentación o de ayuno. Dichas formas de dosificación sólidas mejorarían el cumplimiento del paciente al dar al paciente la flexibilidad de tomar dicha forma de dosificación sólida ya sea en condiciones de alimentación o de ayuno. No obstante, el tiempo y los recursos necesarios para desarrollar estas formas de dosificación son significativos. Las formas de dosificación sólidas requieren hacer pruebas en un modelo animal apropiado y/o en sujetos humanos. En caso de que una forma de dosificación sólida falle en conseguir unas Cmáx y/o AUC apropiadas, podría ser necesaria una ronda ulterior de pruebas in vitro y pruebas in vivo. Por tanto, sería útil para los expertos en la materia si se pudieran desarrollar uno o más modelos para describir la relación y proporcionar una correlación entre una propiedad in vitro de una forma de dosificación sólida y una respuesta in vivo (tal como, por ejemplo, el efecto del alimento, la bioequivalencia y la CmáX). Dichos modelos reducirían la cantidad de tiempo y recursos necesarios para desarrollar dichas formas de dosificación sólidas.

Además, dichas modelos podrían proporcionar a un formulador una guía para el desarrollo y cribado de las formas de dosificación sólidas.

Sumario de la Invención

En un aspecto, la presente divulgación se refiere a una forma de dosificación sólida que comprende un principio activo, en donde el principio activo es al menos uno de entre el ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenox¡]-2-metilpropano¡co, una sal del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenox¡]-2-metilpropanoico o un ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenox¡]-2- metilpropanoico tamponado, en donde un porcentaje de la forma de dosificación disuelta en una disolución in vitro a un pH único es: (a) menor o igual al 70 % a los treinta (30) minutos; (b) al menos del 0,9 % a los treinta (30) minutos y menor o igual al 70 % a los treinta (30) minutos; (c) menor o igual al 80 % a los sesenta (60) minutos; (d) al menos del 7,0 % a los sesenta (60) minutos y menor o igual al 80 % a los sesenta (60) minutos; (e) al menos del 0,9 % y menor o igual al 70 % a los treinta (30) minutos y es al menos del 7,0 % y menor o igual al 80 % a los sesenta (60) minutos; (f) menor o igual al 90 % a los noventa (90) minutos o (g) al menos del 0,9 % y menor o igual al 70 % a los treinta (30) minutos, al menos del 7,0 % y menor o igual al 80 % a los sesenta (60) minutos y menor o igual al 90 % a los noventa (90) minutos.

La forma de dosificación descrita anteriormente (es decir, (a)-(g)), después de su administración a un sujeto humano en condiciones de ayuno, muestra una Cmáx que no supera el 125 % de una Cmáx de una composición farmacéutica de referencia. Específicamente, la Cmáx de la forma de dosificación descrita anteriormente (es decir, (a)-(o)), después de su administración a un sujeto humano en condiciones de ayuno, es (1) menor que la Cmáx de una composición farmacéutica de referencia; (2) al menos el 125 % de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia; (3) al menos el 120 % de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia, (4) al menos el 115 % de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia; (5) al menos el 110% de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia; (6) al menos el 105 % de la CmáX de la composición farmacéutica de referencia; (7) al menos el 100 % de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia; (8) al menos el 95 % de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia; (9) al menos el 90 % de la Cmáx de la composición farmacéutica de referencia; (10) al menos el 85 % de la composición farmacéutica de referencia u (11) al menos el 80 % de la CmáX de la composición farmacéutica de referencia.

Además, el AUC de la forma de dosificación... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica oral que comprende al menos un principio activo, en donde el principio activo es una sal del ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metil-propanoico con colina, y en donde la formulación comprende además al menos un recubrimiento entérico.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde la formulación es una formulación farmacéutica oral de liberación modificada.

3. La formulación de la reivindicación 2, que comprende además al menos un mecanismo de control de la velocidad.

4. La formulación de la reivindicación 2 o de la reivindicación 3, en donde al menos un recubrimiento entérico se selecciona entre el grupo que consiste en: uno o más copolímeros de ácido metacrílico, copolimeros de acrilato de etilo/ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa o goma laca.

5. La formulación de la reivindicación 3, en donde al menos un mecanismo de control de la velocidad es un agente hidrófilo, agente hidrófobo o combinaciones de los mismos.

6. La formulación de la reivindicación 5, en donde el agente hidrófilo es una celulosa, óxido de polietileno, polietilenglicol, goma xantana, alginatos, polivinilpirrolidona, almidón, homopolímeros o copolímeros de ácido acrílico reticulado.

7. Una formulación de terapia de combinación que comprende una formulación farmacéutica oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la forma de una formulación de dosificación sólida, y, dentro de la misma formulación de dosificación sólida como la mencionada formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o localizada en una forma de dosificación individual y distinta para su coadministración junto con dicha formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un agente anti-hipertensivo, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en: amlodipina, benazepril, benidipina, candesartan, captopril, carvedilol, darodipina, dilitazem, diazóxido, doxazosina, enalapril, eplerenona, eprosartán, felodipino, fenoldopam, fosinopril, guanabenz, iloprost, ¡rbesartán, isradipina, lercardinipina, lisinopril, losartán, minoxidil, nebivolol, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, omapatrilat, fenoxibenzamina, prazosín, quinapril, reserpina, semotiadil, sitaxsentán, terazosina, telmisartán, labetolol, triamtereno, metoprolol, metildopa, ramipril, olmesartán, verapamilo, clonidina, bendrometiazida, torsemida, hidroclorotiazida, espironolactona, perindopril, hidralazina, betaxolol, furosimida, acebutolol, atenolol, bisoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, indapamida, trandolopril, amilorida, moexipril, metolozona o valsartán.

8. Una formulación de terapia de combinación que comprende una formulación farmacéutica oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la forma de una formulación de dosificación sólida, y, dentro de la misma formulación de dosificación sólida como la mencionada formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o localizada en una forma de dosificación individual y distinta para su coadministración junto con dicha formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un agente regulador de lípidos, seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en: atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, ácido clofíbrico, niacina/ácido nicotínico, torcetrapib, colestipol, etilésteres del ácido omega-3, colesevelam, colestiramina, ezetimiba, MD-0727, gemfibrozilo o probucol.