Formulaciones esteroideas tópicas.

Una composición farmacéutica que comprende partículas nanonizadas de un compuesto elegido del grupo que consiste en 3ß-metil-5-androsten-17-ona,

3ß-metil-16α-fluoro-5-androsten-17-ona y 16α-fluoro-5-androsten-17-ona; un alcohol C1-C5; un surfactante; y, opcionalmente, un alcohol C8-C30.

Formulaciones esteroideas tópicas

SOLICITUD RELACIONADA 5

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud provisional de los EE.UU Nº 61/076, 784, presentada el 30 de junio de 2008.

RESPALDO DEL GOBIERNO 10

La invención fue respaldada, en todo o en parte, por una subvención CA-12227 del Instituto Nacional del Cáncer. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 15

Algunos de los compuestos de las fórmulas I y II son generalmente útiles como agentes antineoplásicos, antiobesidad, antidiabéticos, anticoronarios, antienvejecimiento, antihipolipidemiantes y autoinmunitarios. (Schwartz et. al., patentes de Estados Unidos Nº 5, 656, 621; 4, 898, 694; 5001119, 5028631; 5157031, 5696106; 5, 700, 793; 5, 714, 481, 5, 804, 576) . En particular, se ha demostrado que la 16-fluoro-5-androsten-17-ona (fluasterona) reduce 20 los efectos androgénicos manteniendo los efectos terapéuticos en comparación con la dehidroepiandrosterona (DHEA) . (McCormick et. al., Carcinogenesis 2007 28 (2) :398-403) . Se ha demostrado que la fluasterona mejora la recuperación de una lesión cerebral traumática en un modelo de lesión cerebral traumática en ratas. (Malik et. al. Journal of Neurotrauma 20:463-476, 2003) . Además, se sabe que la fluasterona inhibe la artritis inducida por colágeno en ratones, lo que indica la eficacia contra la artritis reumatoide. (Offner et. al, Clinical Immunology, 110 (2) , 25 2004, 181-190; Williams J. R. et. al., Methods in Molecular Medicine, 2004, 98, 207-216) . El tratamiento con fluasterona inhibe los efectos inflamatorios e hiperplásicos agudos de la formación de papiloma cutáneo inducida por del 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) . (Schwartz et. al. Cancer Res. 48:4817 4822, 1988; Schwartz et. al., Carcinogenesis 10:1809-1813, 1989; Pashko et. al. Carcinogenesis 12:2189-2192, 1991; Hastings et. al., Carcinogenesis 9:1099-102, 1988) . 30

Los problemas asociados a las composiciones esteroideas incluyen la androgenicidad y la escasa disponibilidad oral asociada a ellos. Por ejemplo, los ensayos clínicos con DHEA son dificultados por las altas dosis orales necesarias así como por la conversión de DHEA en los andrógenos activos. El uso de congéneres menos androgénicos, así como de formulaciones que no sean orales puede facilitar las pruebas de esta clase de compuestos. (Schwartz et. 35 al., Ageing Research Reviews, 3 (2) , 2004, 171-187. Las formulaciones de este documento encaran los problemas de solubilidad asociados a productos farmacéuticos insolubles y permiten la preparación de formulaciones tópicas de composiciones con baja androgenicidad.

Los compuestos de las fórmulas I y II son útiles contra una gran variedad de enfermedades, que incluyen cáncer, 40 diabetes y síndrome metabólico. Por ejemplo, la fluasterona debido a su efecto androgénico reducido sería útil para la quimioprevención.

Los glucocorticoides son una clase de hormonas esteroideas ampliamente utilizada, pero están asociados a efectos secundarios importantes. Los glucocorticoides se caracterizan por la capacidad de unirse al receptor de los 45 glucocorticoides. (Thomas et. al., publicación de patente de Estados Unidos Nº 20060069071) . Se sabe que los glucocorticoides tópicos causan atrofia cutánea local (adelgazamiento de la piel) , púrpura (aparición de piel amoratada) , estrías ("marcas de estiramiento") , tolerancia y "síndrome de adicción". Se han descrito composiciones combinadas de dehidroepiandrosterona-glucocorticoide como tratamientos farmacéuticos eficaces para la dermatitis. (Thomas et. al., WO2006/036484) . Además, se sabe que la DHEA tiene efectos antiglucocorticoides en el cerebro. 50 (R. Morfin, DHEA and the brain, Wiley, 2002, 52-53) . Sin embargo, se sabe que DHEA tiene efectos secundarios androgénicos. En sí, sería ventajoso tener composiciones con androgenicidad reducida para disminuir los efectos secundarios asociados a los glucocorticoides.

Se creía que la inhibición de G6PDH era un mecanismo crítico mediante el cual DHEA y los análogos de DHEA 55 reducían la inflamación y la formación de radicales libres de oxígeno. (Schwartz et. al., Ageing Res. Reviews. 3:171-187, 2004) . Se creía que la eficacia de la fluasterona contra la formación de papiloma cutáneo inducida por TPA era mediada por la inhibición de la glucosa 6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH) con una consecuente reducción de los niveles de NADPH y la formación de oxígeno reactivo. (Schwartz et. al., Cancer Lett. 168:7-14, 2001) . Sin estar limitados por ningún mecanismo, los datos de este documento indican que la inhibición de G6PDH puede no ser el 60 mecanismo por el cual estos esteroides producen un efecto antiglucocorticoide. El compuesto 8356 (16-fluoro-5-androstan-17-ona) es un inhibidor más potente de G6PDH que la fluasterona, sin embargo es aproximadamente tan activo en la protección contra la dexametasona. (Schwartz et. al., Cancer Res., 48:4817 4822, 1988) . Sin embargo, debido a la escasa solubilidad en agua la biodisponibilidad oral de la fluasterona ha requerido niveles de dosis muy altos. Se ha demostrado que las formulaciones de fluasterona nanonizadas tienen mejor biodisponibilidad que las formulaciones sin moler y micronizadas. (Janjikhel, et. al., AAPS Annual Meeting Abstracts, 2002) . Incluso las formulaciones nanonizadas requieren dosis muy altas (100 mg/kg) para la administración oral.

Por lo tanto, la fluasterona es difícil de formular, particularmente para la administración tópica, debido al menos en 5 parte, a su muy baja solubilidad en agua. Por consiguiente, existe la necesidad de proporcionar nuevas formulaciones para la administración de fluasterona.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene partículas nanonizadas de un compuesto elegido del grupo que consiste en 3ß-metil-5-androsten-17-ona, 3ß-metil-16-fluoro-5-androsten-17-ona y 16-fluoro-5-androsten-17-ona; un alcohol C1-C5; un surfactante; y, opcionalmente, un alcohol C8-C30.

La presente invención se refiere generalmente a formulaciones de agentes poco solubles en agua para uso 15 farmacéutico o veterinario. Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar para métodos de administración oral, tópica, sublingual, bucal, intradérmica, nebulización o inhalación de agentes farmacéuticos poco solubles en agua.

Las formulaciones de la presente invención son particularmente útiles para uso tópico porque se secan rápidamente 20 mientras que proporcionan un efecto emoliente. Una de las ventajas del cosolvente utilizado en esta memoria es su solubilidad en agua, que permite que uno se lo quite fácilmente de la piel por lavado. Además, las formulaciones de este documento son útiles para la administración tópica (incluidas bucal y sublingual) , vaginal y parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intradérmica, intratecal y epidural) de compuestos con poca disponibilidad oral.

Otro aspecto de la presente invención es el uso de compuestos de fórmulas I y II para aliviar los efectos secundarios de los tratamientos con corticosteroides. Esta invención se refiere en particular a la administración concomitante de fluasterona con glucocorticoides. Los solicitantes han encontrado sorprendentemente que la fluasterona tiene una elevada potencia en comparación con otros varios esteroides relacionados, inclusive DHEA, en la protección de ratones contra la involución tímica inducida por dexametasona. Esta marcada actividad antiglucocorticoide puede ser 30 particularmente útil para el tratamiento de pacientes con cáncer.

Otro aspecto de la invención es la preparación de partículas micronizadas y nanonizadas de las fórmulas I y II, particularmente de fluasterona. Estas partículas de menor tamaño de los compuestos de las fórmulas I y II pueden ser especialmente útiles para aplicaciones tópicas. Dichas partículas micronizadas y nanonizadas de los 35 compuestos de las fórmulas I y II, particularmente fluasterona, son útiles para el tratamiento de la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico.

Las composiciones de este documento son útiles para el tratamiento de la diabetes, las enfermedades relacionadas con la obesidad y los síndromes metabólicos. Las composiciones de este documento son útiles además para el 40 tratamiento de la artritis, inclusive la artritis reumatoide y la artrosis, las enfermedades cutáneas inclusive dermatitis, la aterosclerosis y el cáncer. Además de su actividad quimiopreventiva, la fluasterona protege contra el desarrollo neoplásico a varios tejidos, como los tejidos de la próstata y otros tejidos epiteliales. Las composiciones de este documento son particularmente útiles como... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende partículas nanonizadas de un compuesto elegido del grupo que consiste e.

3. metil-5-androsten-17-ona.

3. metil-16-fluoro-5-androsten-17-ona .

16. fluoro-5-androsten-17-ona; un alcohol C1-C5; un surfactante; y, opcionalmente, un alcohol C8-C30. 5

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho surfactante se elige del grupo que consiste en monooleato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 80) , monoestearato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 60) , monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 40) , monolaurato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 20) , estearato de polietilenglicol, oleato de polietilenglicol y sus mezclas. 10

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho alcohol C8-C30 corresponde a la fórmula CH3 (CH2) n-OH, en la que n es un número entero en el intervalo de 9-24, preferentemente dicho alcohol se elige del grupo que consiste en alcohol decílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol oleílico y sus mezclas. 15

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que además contiene agua.

5. Una composición como la reivindicada en la reivindicación 1 para usar en el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo II, la artritis o el síndrome metabólico en un paciente que lo necesita. 20

6. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4 en forma de un gel, que contiene opcionalmente una base.

7. Un sistema de administración transdérmica que comprende una composición en gel de la reivindicación 6.

8. Una composición en gel como la reivindicada en la reivindicación 6 para usar en el tratamiento de la obesidad, la diabetes tipo II, la artritis preferentemente artritis reumatoide o artrosis, o el síndrome metabólico en un paciente que lo necesita.

9. Un método para preparar una composición en gel de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende los pasos de: 30 mezclar un alcohol C1-C5, un surfactante, agua y dichas partículas nanonizadas; agregar y mezclar un espesante; e incubar dichos ingredientes hasta que se forme un gel, preferentemente donde dicho alcohol C1-C5 se elige del grupo que consiste en etanol, metanol, butanol, pentanol, isopropanol y n-propanol.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, donde el espesante es un polímero de ácido acrílico reticulado. 35

11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho polisorbatos se elige del grupo que consiste en monooleato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 80) , monoestearato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 60) , monopalmitato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 40) , monolaurato de polioxietilen-20-sorbitán (Tween 20) y sus mezclas. 40

12. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho polímero del ácido acrílico reticulado es un carbómero.

13. Una composición como la definida la reivindicación 1 para usar en el tratamiento del dolor asociado a artrosis de 45 las articulaciones por administración local, preferentemente en forma de un gel.

14. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 o 13, en la que el compuesto que contiene las partículas nanonizadas e.

16. fluoro-5-androsten-17-ona.

15. Un sistema de administración transdérmica de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto que contiene las partículas nanonizadas e.

16. fluoro-5-androsten-17-ona.

16. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el compuesto que contiene las partículas nanonizadas e.

16. fluoro-5-androsten-17-ona. 55