Formulaciones en forma de partículas y usos de las mismas.

Una composición que comprende una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 μ

m y de un ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua, comprendiendo dichas partículas un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa que interactúa con el ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua de tal modo que el ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua se une, se adhiere o se liga a dichas partículas, en donde las partículas se preparan utilizando cizallamiento mediante un procedimiento esencialmente exento de disolventes orgánicos.

Formulaciones en forma de partículas y usos de las mismas Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones en forma de partículas química y físicamente estables para uso en la administración de ingredientes farmacéuticos activos, y a procedimientos para su producción. Dichas formulaciones en forma de partículas son particularmente útiles como vacunas en las que una dispersión coloidal de partículas cargadas eléctricamente se mezcla con una solución de antígenos de una vacuna de subunidades. La presente invención se refiere también a métodos para aumentar la respuesta biológica a un ingrediente farmacéutico activo mediante la formulación del ingrediente farmacéutico activo con las partículas química y físicamente estables, y a métodos para preparación y uso profiláctico y/o terapéutico de estas formulaciones de ingrediente farmacéutico activo con partículas química y físicamente estables.

Antecedentes de la invención Se conocen diversas formulaciones en forma de partículas para uso en vacunas.

Por ejemplo, el adyuvante de Freund es una emulsión de gotitas de aceite mineral utilizado habitualmente en vacunas experimentales para estimular el sistema inmunitario. El adyuvante de Freund es tóxico en los seres humanos y no se utiliza en las vacunas comerciales humanas.

La vacuna tetravalente recientemente aprobada de partículas similares al virus HPV-6/11/16/18, GARDASIL® (Merck & Co.) comprende partículas relativamente grandes de adyuvante de hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo.

Se ha descrito también una nanoemulsión antimicrobiana compuesta de aceite de soja, agentes emulsionantes, y etanol. La emulsión tiene partículas 200 nM que inactivan a los virus con envoltura fusionándose con el virus y rompiendo su membrana. Cuando se mezcló este material con el virus de la gripe y se puso en las narices de animales, produjo rápidas e intensas respuestas inmunitarias que protegieron a los animales de posteriores exposiciones al virus. Esta inmunidad se consiguió con una única aplicación de virus y de nanoemulsión e implicó tanto componentes mucosales como componentes citotóxicos. (Myc et al. Vaccine 21 (25-26) ; 2003, 3801-3814) .

También han sido descritas por Mumper (mc con la extensión uky.edu/pharmacy/new_archive.asp?id=92 de la web) , partículas de lípidos seguros de tamaño nanométrico con cera emulsionante cargadas para uso en la administración de agentes quimioterapéuticos tales como el paclitaxel que tiene como objetivo las células del cáncer de mama.

Ha sido descrito también el atrapamiento del antígeno toxoide tetánico en partículas de polímeros degradables, en particular partículas de PLA, mediante la evaporación del disolvente para aumentar la respuesta inmunitaria a este antígeno (Panda et al. nii con la extensión .res.in/res2002/resim027.html de la web) .

También ha sido descrita la adsorción del antígeno toxoide tetánico a la superficie de partículas de poliéster cargadas.

Además, Rudolph et al. (Pharmaceutical Research 2004 21 (9) :1662-1669) describen una dispersión acuosa de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) de palmitato de cetilo y el lípido catiónico cloruro de N, N-di- (ß-estearoiletil) N, N-dimetilamonio o 1, 2-dioleil-sn-glicero-3-trimetilamoniopropano (DOTAP) en las que se adsorbió DNA en la superficie para administración a los pulmones. Ellos demostraron la expresión de la proteína codificada por el DNA después de administración desde un aerosol nebulizado a los pulmones de ratones.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente invención se refiere a una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 µm y que comprenden un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa que interactúan con un ingrediente farmacéutico activo co-disuelto o co-dispersado.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición que comprende un ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua y una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 µm y que comprenden un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa que interactúan con el ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua. En una realización, la composición es una formulación de vacuna que comprende una mezcla del antígeno de una vacuna de subunidades y una dispersión coloidal de partículas cargadas eléctricamente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para formular composiciones para la administración de un ingrediente farmacéutico activo que comprende mezclar una solución o dispersión del ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua con una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 µm, comprendiendo dichas partículas un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa, de manera que dichas partículas interactúan con el

ingrediente farmacéutico activo co-disuelto o co-dispersado. En una realización, el procedimiento se utiliza para producir una formulación de vacuna mediante la mezcla de una solución del antígeno de una vacuna de subunidades con una dispersión coloidal preformada de partículas cargadas eléctricamente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para aumentar la respuesta biológica a un ingrediente farmacéutico activo que comprende administrar el ingrediente farmacéutico activo como una composición que comprende un ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua y una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 µm y que comprenden un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa el cual interactúa con el ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua.

Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para uso profiláctico y/o terapéutico de estas formulaciones de ingrediente farmacéutico activo con las partículas química y físicamente estables. En una realización, se proporciona un método para inmunizar a un sujeto frente a un antígeno que comprende administrar al sujeto una formulación de vacuna que comprende una mezcla del antígeno de una vacuna de subunidades y una dispersión coloidal de partículas cargadas eléctricamente.

Breve descripción de las figuras

Las Figuras 1A y 1B son modelos de partículas catiónicas (Figura 1A) y aniónicas (Figura 1B) utilizadas en la dispersión acuosa de la presente invención.

La Figura 2 es un gráfico de barras que muestra la capacidad de las partículas de material orgánico hidrófobo tomadas como ejemplo, preparadas de acuerdo con la presente invención con componentes adicionales para decorar las partículas de la superficie y/o hacer que se cargue la superficie, para interactuar con la proteína gp140. En este experimento, las partículas comprendían cera de carnauba amarilla (YC) y se prepararon con los componentes adicionales Brij700 y chitosán, dodecilsulfato de sodio (SDS) o miristato de sodio (NaMa) . Como se muestra, tanto las partículas catiónicas (YC-Brij-chitosán) como las partículas aniónicas (YC-SDS y YC-NaMa al 1 %) se unen eficientemente a la proteína.

La Figura 3 presenta gráficos de los resultados de experimentos en ratones inmunizados con composiciones de la presente invención. Se inmunizaron los ratones (n=4/grupo) con cualquiera de: partículas YC-SDS con gp140 (10 µg) ; partículas YC-NaMA con gp140 (10 µg) ; YC-Brij700-chitosán con gp140 (10 µg) ; gp140 solo (10 µg) ; o gp140 (10 µg) +adyuvante (alum) . Cada animal recibió tres dosis, principal, de refuerzo y de refuerzo. A los grupos 1-4 se les administró la misma dosis de antígeno cada vez. En el Grupo 5, la primera dosis fue antígeno con adyuvante mientras que la segunda y tercera dosis fueron antígeno solo. Se administraron las composiciones subcutáneamente en un volumen de inyección (antígeno + formulación en solución salina) de 100 µl/dosis. Se tomaron muestras de sangre en cada inmunización y 4 semanas después de la dosis final. Se determinaron los niveles de IgG en suero después de la primera, segunda y tercera inmunizaciones.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables útil en preparaciones de composiciones que comprenden ingredientes farmacéuticos activos.

Las partículas de la dispersión acuosa de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 µm y de un ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua, comprendiendo dichas partículas un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa que interactúa con el ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua de tal modo que el ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua se une, se adhiere o se liga a dichas partículas, en donde las partículas se preparan utilizando cizallamiento mediante un procedimiento esencialmente exento de disolventes orgánicos.

2. La composición de la reivindicación 1, donde dichas partículas tienen un diámetro medio inferior a 10 µm; donde dichas partículas tienen, opcionalmente, un diámetro medio inferior a 1 µm.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden de 1 % a 100 % de una cera orgánica con un punto de fusión por encima de 25 ºC y 0-99 % de un aceite farmacéuticamente aceptable.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde las partículas comprenden cera de carnauba o cera de abejas.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde las partículas son partículas catiónicas preparadas con un emulsionante catiónico y/o que tienen una superficie decorada con un polímero catiónico; en donde el emulsionante catiónico es, opcionalmente, bromuro de cetiltrimetilamonio o haluro de cetilpiridinio o en donde el polímero catiónico es, opcionalmente, chitosán.

6. La composición de la reivindicación 1, en donde las partículas son partículas aniónicas preparadas con un emulsionante aniónico y/o que tienen una superficie decorada con un polímero aniónico.

7. La composición de la reivindicación 6, en donde el emulsionante aniónico es dodecilsulfato de sodio o miristato de sodio.

8. La composición de la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende una proteína.

9. La composición de la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende el antígeno de una vacuna de subunidades.

10. Un procedimiento para formular la composición de la reivindicación 1, que comprende mezclar una solución o dispersión de un ingrediente farmacéutico activo soluble en agua o dispersable en agua con una dispersión acuosa de partículas química y físicamente estables que tienen un diámetro medio inferior a 100 µm, comprendiendo dichas partículas un material orgánico hidrófobo estable a la hidrólisis acuosa, que interactúa con un ingrediente farmacéutico activo co-disuelto o co-dispersado.

11. Un ingrediente farmacéutico activo para uso en el aumento de una respuesta biológica al ingrediente farmacéutico activo, comprendiendo este uso la administración del ingrediente farmacéutico activo en la composición de la reivindicación 1.