Formulación acuosa estable mejorada de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona.

Una composición en disolución farmacéutica acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona α

,ß-insaturada radioprotectora y al menos un co-disolvente que comprende polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol, glicerol, etanol, sorbitol, alcohol isopropílico, o una combinación de los mismos, en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, y al menos un agente estabilizante que comprende un derivado de vitamina E soluble en agua, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a formulaciones estables en disolución para la administración farmacológica eficaz del agente citoprotector arilsulfona a,(3-insaturada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Aunque los trajes anti-radiaciones u otro equipo protector pueden ser eficaces en reducir la exposición a la radiación, tal equipo es caro, difícil de manejar y generalmente no está disponible para el público. Además, el equipo radioprotector no protegerá el tejido normal adyacente a un tumor de la exposición a la radiación perdida durante la radioterapia. Los radioprotectores farmacéuticos ofrecen una alternativa rentable, eficaz y fácilmente disponible al equipo radioprotector. Sin embargo, intentos previos en la radioprotección de células normales con composiciones farmacéuticas no han sido completamente satisfactorios. Por ejemplo, las citocinas dirigidas a movilizar las células progenitoras de la sangre periférica confieren un efecto mieloprotector cuando se administran antes de la radiación (Neta et al., Semin. Radial Oncol. 6:306-320, 1996), pero no confieren protección sistémica. Otros radioprotectores químicos administrados solos o en combinación con modificadores de la respuesta biológica han mostrado menores efectos protectores en ratones, pero la aplicación de estos compuestos a mamíferos grandes fue menos satisfactoria, y se cuestionó si la radioprotección química fue de algún valor (Maisin, J. R., Bacq y Alexander Award Lecture. "Chemical radioprotection: past, present, and future prospects", Int J. Radiat Biol. 73:443-50, 1998). Los sensibilizadores de la radiación farmacéuticos, que son conocidos por potenciar preferencialmente los efectos de la radiación en tejidos cancerosos, son claramente poco aptos para la protección sistémica general de tejidos normales de la exposición a radiación ionizante.

Los principales efectos biológicos de la exposición a la radiación son la destrucción de células de la médula ósea, daño gastrointestinal (Gl), neumonitis pulmonar y daño al sistema nervioso central (SNC). Los efectos a largo plazo de la exposición a la radiación incluyen un aumento en las tasas de cáncer. Se ha estimado que la exposición de 100 rems (roentgen equivalentes en el hombre: una medición usada para cuantificar la cantidad de radiación que produciría efectos biológicos perjudiciales) produciría síntomas de SIA. Los niveles de exposición por encima de 300 rems producirían la muerte de aproximadamente el 50 % de la población expuesta.

Las arilsulfonas a,(3-insaturadas, en particular las bencilestirilsulfonas, proporcionan protección sistémica significativa y selectiva de células normales del daño inducido por la radiación en animales. Cuando se usan en técnicas de radioterapia, estos compuestos también presentan toxicidad independiente para las células cancerosas. Estas arilsulfonas a,(3-insaturadas, en particular las bencilestirilsulfonas, se describen en las patentes de EE.UU. n° 6.656.973 y 6.667.346. Aunque estos compuestos son estables en estado sólido, sus formulaciones acuosas para administración parenteral son sensibles al pH y plantean trabas exigentes para vencer la estabilidad física. El factor causal más probable puede atribuirse al doble enlace conjugado de estirilsulfona reactivo, que tiene tendencia a adición de Michael por nucleófilos y eventual caída del producto de adición conjugado.

La patente de EE.UU. n° 6.656.973 describe efectos farmacológicos in vitro de la solubilización en DMSO de una bencilestirilsulfona (por ejemplo ON 01210.NA), pero fracasa en desvelar una composición que comprenda la formulación de ON 01210.NA y, específicamente, una formulación estable en almacén que sea adecuada para administración a seres humanos.

La solicitud PCT WO 2007/016201 describe composiciones en disolución farmacéuticas para administración parenteral para reducir los efectos tóxicos de radiación ionizante en un sujeto, que comprenden una cantidad eficaz de al menos una arilsulfona a,(3-insaturada radioprotectora y al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en a) un polímero soluble en agua en una cantidad entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, b) al menos una ciclodextrina químicamente modificada en una cantidad entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 60 % en peso/volumen, y c) DMA en una cantidad entre el 10 % y aproximadamente el 50 % en peso/volumen.

La solicitud de patente de EE.UU. 20090247624, y la solicitud PCT correspondiente WO 2008/105808, se refieren a disoluciones acuosas, que comprenden entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona a,(3-insaturada (por ejemplo, el compuesto ON 01210.Na (sal de sodio de (E)-4-carboxiestiril- 4-clorobencilsulfona, un co-disolvente en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen (por ejemplo, aproximadamente el 50 % de PEG 400), en las que la composición se tampona y existe dentro del intervalo de aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente pH 10 (por ejemplo, Tris-EDTA 0,2 M, pH aproximadamente 8,5).

Las formulaciones en disolución anteriormente mencionadas han presentado una estabilidad en almacén inferior a la óptima y carecen de un grado preferido de solubilidad y/o estabilidad. Estas formulaciones se desarrollaron

progresivamente como resultado de tratar los aspectos más exigentes en el campo del desarrollo de formulaciones y de fármacos, concretamente, parámetros de solubilidad y estabilidad que definieron la viabilidad a largo plazo de estas formulaciones. Parece ser un equilibrio delicado entre pH, solubilidad y estabilidad del resto activo en medio acuoso, en el que lograr tal equilibrio y desarrollo de una formulación acuosa estable en almacén ha presentado un reto formidable. Por tanto, una formulación en disolución eficaz estable en almacén que prevenga la rotura de la entidad terapéuticamente activa y mantenga el fármaco en la disolución al pH deseado fue el esfuerzo más deseado y significativo dirigido hacia este objetivo.

Por tanto, lo que se necesita es una formulación en disolución eficaz estable en almacén de arilsulfonas a,(3- ¡nsaturadas radioprotectoras que prevenga la rotura de la entidad terapéuticamente activa y mantenga el fármaco en la disolución al pH deseado. La presente invención resuelve estas y otras necesidades a largo plazo proporcionando una formulación en disolución mejorada de arilsulfonas a,(3-insaturadas radioprotectoras que tienen estabilidad física y química mejorada y estabilidad en almacén potenciada.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En una realización, la divulgación de la presente invención elimina y condiciona específicamente cualquier formulación anterior de arilsulfonas a,(3-insaturadas que se formularon en ausencia de un derivado de vitamina E soluble en agua que incluye, a modo de ejemplo y no limitación, vitamina E TPGS (d-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato), succinato de tocoferilo, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (Trolox) y monoglucósido de tocoferol (TMG).

En un aspecto, la invención desvela una composición en disolución farmacéutica acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona a,(3-insaturada radioprotectora y al menos un co-disolvente que comprende un polímero soluble en agua que incluye, a modo de ejemplo y no limitación, polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol, glicerol, etanol, sorbitol, alcohol isopropílico, o una combinación de los mismos, en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, y al menos un agente estabilizante que comprende un derivado de vitamina E soluble en agua que incluye, a modo de ejemplo y no limitación, vitamina E TPGS, succinato de tocoferilo, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (Trolox), monoglucósido de tocoferol (TMG), o una combinación de los mismos, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5.

En una realización, el agente estabilizante es la vitamina E TPGS y el compuesto radioprotector tiene la fórmula:

en la que Ri y R3 son hidrógeno, R2 es halógeno y R4 es carboxi y la configuración estérica alrededor del doble enlace es E.

En otra realización, el compuesto radioprotector es (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona.

En otra realización más, el compuesto radioprotector es la sal de sodio de (E)-4-carboxiestiril-4-clorobencilsulfona (ON 01210.Na).

En una realización, la composición comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml del compuesto (ON 01210.Na);... [Seguir leyendo]

1. Una composición en disolución farmacéutica acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona a,(3-¡nsaturada radioprotectora y al menos un co-dlsolvente que comprende polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, pollgllcerol, DMA, propilenglicol, gllcerol, etanol, sorbitol, alcohol isopropíllco, o una combinación de los mismos, en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, y al menos un agente estabilizante que comprende un derivado de vitamina E soluble en agua, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente estabilizante es la vitamina E TPGS.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el compuesto radloprotector tiene la fórmula:

en la que Ri y R3 son hidrógeno, R2 es halógeno y R4 es carboxl y la configuración esteárica alrededor del doble enlace es E.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que el compuesto radloprotector es (E)-4-carboxiestiril-4- clorobencilsulfona.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el compuesto es la sal de sodio de (E)-4-carboxiestiril-4- clorobencilsulfona (ON 01210.Na).

6. La composición de la reivindicación 5 que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml del compuesto (ON 01210.Na); al menos un tampón seleccionado del grupo que consiste en Tris-EDTA, citrato de sodio, citrato de potasio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, lisina-HCI; arginina-HCI; un co-disolvente dentro del Intervalo de aproximadamente el 40 % en peso/volumen a aproximadamente el 60 % en peso/volumen; y la vitamina E TPGS en una cantidad entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 %, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 9.

7. La composición de la reivindicación 6 que comprende tampón Tris-EDTA compuesto de Tris dentro del intervalo de aproximadamente 0,005 M a aproximadamente 0,5 M y EDTA dentro del intervalo de aproximadamente 0,0005 M a aproximadamente 0,05 M; PEG dentro del intervalo de aproximadamente el 40 % en peso/volumen a aproximadamente el 60 % en peso/volumen; y la vitamina E TPGS en una cantidad entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 10 %, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 8,7.

8. La composición de la reivindicación 7 que comprende tampón Tris-EDTA compuesto de Tris dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,3 M y EDTA dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 0,03 M; PEG 400 dentro del intervalo de aproximadamente el 40 % en peso/volumen a aproximadamente el 60 % en peso/volumen; y la vitamina E TPGS en una cantidad entre aproximadamente el 0,25 % y aproximadamente el 5 %, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 8,3 a aproximadamente 8,7.

9. La composición de la reivindicación 8 que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 60 mg/ml del compuesto (ON 01210.Na); Tris-EDTA compuesto de Tris dentro del intervalo de aproximadamente 0,15 M a aproximadamente 0,25 M y EDTA dentro del intervalo de aproximadamente 0,015 M a aproximadamente 0,025 M; PEG 400 dentro del intervalo de aproximadamente el 45 % en peso/volumen a aproximadamente el 55 % en peso/volumen; y la vitamina E TPGS en una cantidad entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 2,5 %, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 8,4 a aproximadamente 8,6, y el compuesto es sustancialmente estable en la composición a aproximadamente 25 °C durante al menos aproximadamente 120 días.

10. La composición de la reivindicación 9 que comprende aproximadamente 25 mg/ml o aproximadamente 50 mg/ml del compuesto (ON 01210. Na); tampón Tris-EDTA aproximadamente 0,2 M compuesto de Tris de aproximadamente 0,2 M y EDTA de aproximadamente 0,02 M; aproximadamente el 50 % en peso/volumen de PEG 400; y aproximadamente 1 % de vitamina E TPGS en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 8,4 a aproximadamente 8,6, y el compuesto es sustancialmente estable en la composición a aproximadamente 25 °C durante al menos aproximadamente 175 días.

11. La composición de la reivindicación 10 administrada por una vía parenteral.

12. La composición de la reivindicación 10 administrada por una vía tópica.

13. La composición de la reivindicación 10 administrada usando un dispositivo auto-inyector.

14. La composición de la reivindicación 10 administrada por vía oral.

15. Una composición en disolución acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona a,(3-insaturada radio protectora y al menos un co-disolvente que comprende polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol, glicerol, etanol, sorbitol y alcohol isopropílico en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, y al menos un agente estabilizante que comprende un derivado de vitamina E soluble en agua, en la que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5, para su uso en prevenir, reducir o eliminar los efectos de radiación ionizante en un sujeto que ha sufrido o está en riesgo de sufrir exposición a radiación ionizante.

16. La composición para su uso según la reivindicación 15, en la que la disolución se administra antes de, concomitante con y/o después de la exposición a radiación Ionizante.

17. La composición para su uso según la reivindicación 15, en la que la radiación comprende radiación Ionizante clínica o no clínica.

18. La composición para su uso según la reivindicación 17, en la que la radiación no clínica es anticipada, planificada o accidental.

19. Un kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de las composiciones farmacéuticas de la invención que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona a,p-¡nsaturada radioprotectora y al menos un co-disolvente que comprende polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol, glicerol, etanol, sorbitol y alcohol Isopropílico en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, y al menos un agente estabilizante que comprende un derivado de vitamina E soluble en agua, en el que la composición tiene un pH dentro del Intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5, un aviso de la forma prescita por una agencia gubernamental que regúlala fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos, e instrucciones para el uso del producto farmacéutico para administración humana.

20. El kit de la reivindicación 19, en el que la arilsulfona a,(3-lnsaturada radioprotectora es ON 01210.Na.

21. Uso de una composición en disolución acuosa que comprende entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml de al menos una arilsulfona a,(3-insaturada radioprotectora y al menos un co-disolvente que comprende polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, poliglicerol, DMA, propilenglicol, glicerol, etanol, sorbitol y alcohol isopropílico en una cantidad entre aproximadamente el 25 % y aproximadamente el 90 % en peso/volumen, y al menos un agente estabilizante que comprende un derivado de vitamina E soluble en agua, en el que la composición tiene un pH dentro del intervalo de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 9,5, en la fabricación de un medicamento para prevenir, reducir o eliminar los efectos de radiación ionizante en un sujeto que ha sufrido o está en riesgo de sufrir exposición a radiación ionizante.