Exendinas modificadas y usos de las mismas.

Una exendina modificada, en la que la secuencia de aminoácidos de la exendina modificada se selecciona entre:

SEC ID Nº 95: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPC-NH2,

SEC ID Nº 88: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPC,

SEC ID Nº 89: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPCC y

SEC ID Nº 96: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPCC-NH2.

Exendinas modificadas y usos de las mismas Campo de la invención La presente invención se refiere a exendinas de larga duración y a las sales farmacéuticas aceptables de las mismas. Más concretamente, la presente invención se refiere a exendinas pegiladas y a sales farmacéuticas aceptables de las mismas, y al método de preparación de las mismas, así como a sus usos en la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo 2 mediante la regulación del nivel de glucosa en sangre debido a la estimulación de la secreción de insulina por parte de las células β inducida por el receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) que actúa con dichos compuestos.

Antecedentes de la técnica Recientemente, junto con el aumento del nivel de vida, la modernización del estilo de vida y el envejecimiento de la sociedad, la incidencia de la diabetes también sigue aumentando anualmente en todo el mundo, siendo la situación especialmente evidente en los países en desarrollo. La diabetes se ha convertido en la tercera enfermedad crónica no transmisible más importante junto a los tumores malignos y las enfermedades cardio-cerebrovasculares, constituyendo las principales causas de mortalidad y discapacidad. Según un informe de la OMS de 1997, en ese momento, había 135 millones de personas que padecían diabetes, y se esperaba que se alcanzaran los 175 millones en el 2000. En China, un informe reciente muestra que la incidencia de la diabetes en la población de edad superior a 20 años es del 3, 21 %. Una estimación preliminar indica que, hoy en día, hay al menos 20 millones de pacientes diabéticos en China, siendo más del 95 % de ellos pacientes diabéticos de tipo 2. De 1987 a 1992, el

gasto anual de usos directos o indirectos en la diabetes en Estados Unidos aumentó de 1.000 millones a 92 mil millones de dólares. En China, el gasto en el tratamiento de la diabetes también está aumentando a una velocidad increíble. De acuerdo con un análisis estadístico relacionado presentado en 1993, se gastaron hasta 2, 2 mil millones de dólares en el tratamiento de la diabetes en ese momento, excluyendo el coste del tratamiento de las complicaciones de la diabetes, el gasto en los tratamientos y la atención sanitaria fuera de los hospitales, y la pérdida indirecta en la economía social.

La diabetes de tipo 2 se puede controlar moderando la dieta, con ejercicio y regulando el nivel de glucosa en sangre con medicación. La medicación empleada comúnmente incluye insulina, sulfonilurea, biguanida, así como compuestos de glitazona. Estos compuestos solo ayudan a potenciar que el nivel de glucosa en sangre vuelva de 35 nuevo al nivel normal, pero no pueden recuperar las insuficiencias, especialmente las provocadas en los riñones, el sistema cardiovascular, o el sistema óptico o nervioso causadas por las complicaciones de la diabetes. Dichas complicaciones están estrechamente relacionadas con el aumento de la mortalidad causada por la diabetes. Los principales efectos secundarios inherentes a la primera generación de medicamentos para la diabetes incluyen la reducción del nivel de glucosa en sangre, el aumento del peso corporal y la hidropesía. Los mecanismos de estos medicamentos que actúan pueden ser diferentes. Sin embargo, ninguno de ellos es capaz de proteger las células β secretoras de insulina, por lo que no es posible mantener el metabolismo de la glucosa en sangre in vivo y la regulación de la increción en condiciones normales. En la mayoría de los casos, el uso consecutivo de un solo medicamento hace que ya no sea eficaz, lo que da lugar a la aplicación del tratamiento farmacológico combinado. Dado que los pacientes con diabetes toman simultáneamente fármacos reductores de la presión sanguínea y

fármacos reductores del colesterol durante el tratamiento, el efecto a largo plazo de este tratamiento no es estable. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos medicamentos para cooperar con los medicamentos actuales para la regulación del nivel de glucosa en sangre, y para lograr los objetos de protección y recuperación de la funcionalidad de las células β, así como el ajuste de la increción en respuesta a la ingesta de alimentos se traduciría en una gran mejora en el tratamiento de la diabetes.

La investigación del agonista del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) es un tema probable. La investigación y el desarrollo en este campo pueden abrir un nuevo capítulo en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. El péptido similar al glucagón de tipo 1 fue descubierto por primera vez en 1984, y es una clase de hormonas de secreción intestinal. Si se inyecta esta hormona a los diabéticos de tipo 2, se puede ajustar su nivel de glucosa en 55 sangre a un nivel normal (Nathan, D. M., et al., “Diabetes Care” 1992; 15:270-6; Zander, M., et al., Lancet 2002; 359: 824-30) . Se informó que la acción del péptido similar al glucagón y del agonista del receptor del mismo está causada principalmente por la secreción de insulina inducida por la activación del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 sobre la superficie de las células β pancreáticas. Dado que dicho efecto depende del nivel de glucosa en sangre in vivo, el choque hipoglucémico mortal causado por el nivel sumamente bajo de glucosa en sangre, incluso en presencia del péptido similar al glucagón y del agonista del receptor del mismo, podría no tener lugar como ocurre en la medicina tradicional. Más concretamente, cuando el nivel de glucosa en sangre in vivo es superior a 6 mmol/l, el GLP-1 estimula notablemente la secreción de insulina, mientras que cuando el nivel de glucosa en sangre in vivo alcanza el nivel normal, se interrumpe la estimulación. Además, este tipo de agonista estimula la proliferación de las células β pancreáticas en el roedor (rata) , y también mejora la acción tisular de las células β. La 65 función que permite la recuperación de las células β pancreáticas abre perspectivas para el tratamiento de la

diabetes de tipo 2, al menos, mediante el retraso de la aparición de la diabetes de tipo 1 a partir de la diabetes de tipo 2. Mientras tanto, el péptido similar al glucagón y el agonista del receptor del mismo son capaces de inhibir la secreción del glucagón, haciendo posible de ese modo la reducción de la producción de glucosa en sangre por parte del hígado. Más importante aún, este tipo de agonista reduce la ingesta alimentaria mediante la inhibición de la peristalsis gastrointestinal y el vaciado gástrico, lo que reduce el peso corporal y también ayuda en el control del peso corporal de los diabéticos de tipo 2.

Divulgación de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar exendinas pegiladas de larga duración y sales farmacéuticas aceptables de las mismas. Pueden inducir la secreción de insulina y reducir el nivel de glucosa en sangre mediante la activación del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2. Este tipo de compuestos tiene un largo tiempo de retención in vivo y muestran una acción prolongada durante el mismo. La retención prolongada no solo se debe al retraso de la excreción renal causada por la pegilación, sino que también se debe a la mejora de la estabilidad enzimática y química in vivo de la estructura principal del péptido producida por la pegilación. La pegilación garantiza el efecto duradero de estos compuestos y, por lo tanto, reduce los tiempos de inyección a los pacientes, y los pacientes pueden obtener los beneficios de la mejora de la calidad y la eficacia de dicha terapia.

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar el uso de las exendinas de larga duración y/o sales farmacéuticas aceptables de las mismas como un agonista del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) en el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2. Las siguientes soluciones técnicas alcanzan los objetivos de la presente invención. La presente invención se refiere a una exendina modificada, en la que la secuencia de aminoácidos de la exendina modificada se selecciona entre:

SEC ID Nº 95: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPC-NH2, SEC ID Nº 88: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPC, SEC ID Nº 89: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPCC y SEC ID Nº 96 HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPCC-NH2.

La presente invención proporciona además el uso de las exendinas o de exendinas pegiladas de acuerdo con la invención y sales farmacéuticas aceptables de las mismas en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2.

Ensayos clínicos muestran que al someter a diabéticos de tipo... [Seguir leyendo]

1. Una exendina modificada, en la que la secuencia de aminoácidos de la exendina modificada se selecciona entre:

SEC ID Nº 95: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPC-NH2, SEC ID Nº 88: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPC, SEC ID Nº 89: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPCC y SEC ID Nº 96: HdAEGTFTSDL SKQNleEEEAVR LFIEWLKQGG PSSGAPPPCC-NH2.

2. La exendina modificada de la reivindicación 1 que comprende además polietilenglicol con un peso molecular de

20.000 a 60.000 daltons para la modificación.

3. La exendina modificada de la reivindicación 2, en la que el polietilenglicol está conectado a un grupo regioespecífico del extremo carboxilo de la secuencia de aminoácidos de la exendina modificada. 15

4. Una exendina modificada o sales farmacéuticamente aceptables de la misma de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 de un paciente.