Esteroides C-19 para usos terapéuticos.

Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:

**Fórmula**

donde

a, b y c respectivamente indican, independientemente uno del otro, un enlace simple o un enlace doble, a condición de que por lo menos uno de a, b y c representa un enlace doble, y a condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble R2 no es H;

R1 es hidrogeno o alquilo C1 a C6;

R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada;

R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 igual que se ha definido antes;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6, un grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6), o cualquier grupo que lleva a hidroxilo al ser metabolizado biológicamente o desprotegido químicamente; y sales de los mismos;

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de próstata.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12194964.

Solicitante: Curadis GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: HENKESTRASSE 91 91052 ERLANGEN ALEMANIA.

Inventor/es: WINDISCH,MARTIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/568 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos en posición 10 y 13 por una cadena que tiene al menos un átomo de carbono, p. ej. androstano, testosterona.
  • A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
  • A61K9/02 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Supositorios; Candelillas; Excipientes para supositorios o candelillas (aparatos para su fabricación A61J 3/08; dispositivos para su introducción en el cuerpo A61M 31/00).
  • A61K9/10 A61K 9/00 […] › Dispersiones; Emulsiones.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61K9/48 A61K 9/00 […] › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
  • A61P15/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos.
  • A61P19/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P19/04 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas inespecíficos del tejido conjuntivo.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P21/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.

PDF original: ES-2543047_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Esteroides C-19 para usos terapéuticos

La presente invención se refiere a usos novedosos de compuestos esteroides C-19, en particular a esteroides C-19 que tienen una estructura androsten-17-(OR4)-3-ona para usos terapéuticos particulares, donde R4 es hidrógeno o un alquilo, arilo, acilo, sustituido o no sustituido, o cualquier otro grupo que lleva a hidroxilo al ser biológicamente metabolizado o químicamente desprotegido. La presente invención se refiere en particular a esteroides C-19 seleccionados que tienen propiedades especiales útiles para ciertas aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones terapéuticas según la presente invención incluyen particularmente conceptos que hacen uso de ciertos efectos divulgados de los compuestos esteroides C-19 mencionados, basados en el bloqueo del receptor de andrógeno (RA) en contra el enlace del andrógeno natural dihidrotestosterona (DHT), al mismo tiempo evitando sobre todo un efecto inhibitorio directo sobre la aromatasa, como se describirá más adelante.

Intentos anteriores para controlar o influenciar los tejidos que contienen colágeno para aliviar varios estados físicos incluyen la administración de inhibición directa de las enzimas aromatasa y 5-alfa reductasa. La inhibición farmacéutica de la 5-alfa reductasa es un medio común para tratar o prevenir la hiperplasia benigna prostática (HBP) y se utiliza en la prevención del cáncer de próstata.

El estudio de la 5-alfa reductasa y de la naturaleza de su expresión específica del tejido en el contexto de la generación de DHT en el cuerpo ha llevado al desarrollo de moduladores selectivos antiandrógenos y no esteroideos del receptor de andrógeno (SARMs) para influenciar los niveles de testosterona y dihidrotestosterona. Solamente las células que expresan esta enzima pueden producir por sí mismas cantidades suficientes de DHT. Por ejemplo sustancias tales como el esferoide finasterida y los no esteroides bicalutamida y flutamida se han usado ampliamente.

Bicalutamida puede suprimir los efectos secundarios osteoporóticos de la terapia de deprivación de andrógeno para el cáncer de próstata pero no tiene ningún efecto intrínseco anabólico. Hasta ahora no se conoce ninguna sustancia que sea capaz de extinguir los efectos androgénicos de DHT en la medida de lo posible o incluso completamente, y que tenga efectos anabólicos al mismo tiempo. La aproximación más cercana a este objetivo consiste en sustancias capaces de aumentar el peso del músculo elevador del ano en ratas castradas y aumentar solo ligeramente el peso de la próstata encogida.

El uso de andrógenos esteroides anabólicos es difícil ya que está asociado con hepatotoxicidad, la potencial estimulación de la próstata, acciones virilizantes y otros efectos secundarios que resultan de su reactividad cruzada con receptores esteroideos relacionados. Si un SARM anabólico usado para tratar fragilidad u osteoporosis tuviera una naturaleza esteroidea no se podría aromatizar ni reducir en la posición C5 del esqueleto de esteral. Hasta ahora no se ha desarrollado ningún SARM que sea capaz de bloquear los efectos androgénicos causados por DHT (crecimiento o pérdida de pelo, producción exagerada de sebo, crecimiento de la próstata, crecimiento de células cancerosas) y al mismo tiempo ejerza efectos anabólicos como la testosterona.

El documento WO03/026568 se refiere a compuestos de fórmula I general dada como moduladores del receptor de andrógeno adecuados para el tratamiento de afecciones causadas por una deficiencia de andrógeno o que pueden ser mejoradas por administración de andrógeno.

Por esto el objetivo de la presente invención es proporcionar opciones mejoradas a una gama de aplicaciones valiosas para controlar e influenciar mejor estados patológicos o de enfermedad asociados con un deterioro del equilibrio hormonal o de la función hormonal.

Para alcanzar este objetivo la presente invención proporciona compuestos específicos esteroides C-19 y una composición farmacéutica para usar en la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de próstata como se detalla en las reivindicaciones adjuntas 1 y 10. En el marco de estas aplicaciones se hace uso de propiedades particulares que se ha encontrado que están asociadas con compuestos esteroides C-19 específicamente seleccionados. Realizaciones preferidas serán detalladas en las reivindicaciones dependientes.

El concepto de la presente invención está basado en las siguientes consideraciones.

El gen que codifica para el receptor de andrógeno se halla en la cromosoma X. Ya que los varones poseen solamente un cromosoma X, los defectos en este cromosoma tienen consecuencias drásticas. Un feto XY afectado se desarrolla fenotípicamente como una niña en vez de un verdadero niño.

Los andrógenos principales en los mamíferos son la testosterona y su metabolito más potente dihidrotestosterona (DHT). El receptor androgénico (RA) relacionado es una proteína grande de por lo menos 910 aminoácidos. Cada molécula consiste en una parte que se une al andrógeno, una parte de dedo de zinc que se une al ADN en áreas sensibles a esteroides de la cromatina nuclear y en un área que controla la transcripción.

La testosterona difunde desde la circulación al citoplasma de cualquier célula. Dependiendo de las enzimas presentes en el citoplasma y de sus actividades una parte se metaboliza a estradiol por la aromatasa, una parte se

reduce a DHT (5-alfa reductasa), y una parte queda como testosterona (T). Tanto T como DHT se pueden unir al receptor androgénico y activarlo, aunque DHT hace esto con un efecto más potente y prolongado. Cuando DHT (o T) se unen al receptor una parte de la proteína es escindida. La combinación RA-DHT dimeriza al combinar con un segundo RA-DHT, las dos están fosforiladas, y el complejo entero se mueve al núcleo celular y se une a elementos de respuesta androgénicos en la región promotora de genes diana sensibles a andrógeno. El efecto transcripcional está amplificado o inhibido por coactivadores o corepresores.

Los andrógenos ejercen sus efectos uniéndose al receptor androgénico (RA) altamente especifico. Las proteínas del receptor tienen una organización bien definida de sus dominios, y existen estructuras de alta resolución para el dominio de unión al ligando (LBD) C-terminal, con diferentes ligandos agonistas y antagonistas unidos, y el dominio de unión a ADN (DBD) de dedo de zinc.

Estudios estructurales del dominio de unión al ligando de varios receptores esteroideos han mostrado que las propiedades dinámicas de la hélice 12 (H12) C-terminal son el principal determinante del modo de activación de estos receptores. H12 presenta una alta movilidad y diferentes conformaciones en ausencia de ligando. Al unirse al ligando, H12 se estabiliza en una posición precisa para sellar la cavidad de unión al ligando y finaliza el conjunto del dominio de la función de activación (AF-2). Los antiandrógenos pueden funcionar impidiendo la recolocación de la hélice 12 carboxilo-terminal móvil de la cavidad de unión al ligando, que bloquea la función de transactivación (AF-2) dependiente del ligando que se sitúa en el dominio de unión al ligando del RA.

Se mostró que el receptor androgénico contiene dos funciones de transactivación: una está representada por una ranura hidrofóbica estructuralmente definida en la superficie del LBD, formada por los residuos de las hélices 3, 4, 5 y 12 (AF-2), mientras la otra mapea en el dominio N-terminal (NTD) estructuralmente flexible y está denominado AF1. Los determinantes principales para la transactivación mapean en el NTD. Potencialmente el NTD está implicado en múltiples interacciones proteína-proteína y la longitud de este dominio ha sido positivamente relacionada con la actividad de AF1 para miembros diferentes de la superfamilia de receptores nucleares.

Todos los miembros de la superfamilia de receptores nucleares de reguladores transcripcionales eucariotas contienen una función de activación 2 (AF2) altamente conservada en el dominio carboxiterminal de unión a la hormona, y en algunas una función de activación adicional 1 en la región NH(2)-terminal que no está conservada. La base molecular de AF2 es el reclutamiento dependiente de hormona de coactivadores que contienen el motivo LXXLL a una ranura hidrofóbica en el dominio de unión al ligando. En el receptor androgénico (RA) AF2 se une sólo débilmente a los coactivadores que contienen el motivo LXXLL, y sin embargo media una interacción dependiente de andrógeno con el dominio NH(2)-terminal del RA que se requiere para su función fisiológica. Dos regiones de hélice median la interacción NH(2)- y carboxiterminal dependiente de andrógeno. FXXLF en el dominio NH(2)-terminal del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

donde

a, b y c respectivamente indican, independientemente uno del otro, un enlace simple o un enlace doble, a condición de que por lo menos uno de a, b y c representa un enlace doble, y a condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble R2 no es H;

R1 es hidrogeno o alquilo C1 a Ce;

R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6de cadena recta o ramificada;

R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 igual que se ha definido antes;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6, un grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a Ce), o cualquier grupo que lleva a hidroxilo al ser metabolizado biológicamente o desprotegido químicamente; y sales de los mismos;

para uso en la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de próstata.

El compuesto para uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se define por que a y c son un enlace simple, b es un enlace doble.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto se usa tópicamente.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde por el uso profiláctico y/o terapéutico se obtienen

(i) un efecto bloqueador sobre el RA y

(ii) una actividad anabólica aumentada.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde por el uso profiláctico y/o terapéutico se obtienen los siguientes efectos o propiedades, solos o combinados:

(iii) el compuesto no es aromatizado por la aromatasa;

(iv) el compuesto no es reducido por la 5-alfa reductasa;

(v) el compuesto inhibe la 5-alfa reductasa;

(vi) en la forma de su metabolito oxidado C-17 el compuesto muestra una inhibición aumentada de la aromatasa.

El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto es 4- hidroxitestosterona o sus sales o ésteres de 4-hidroxitestosterona, en los que R4 según la reivindicación 1 es un grupo acilo COR6 como se define en la reivindicación 1.

7. El compuesto para uso según la reivindicación 6, donde dicho uso tiene como resultado una retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotropina.

8. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto se usa antes de, simultáneamente con o después de un tratamiento para el cáncer de próstata con un

medicamento seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la 5-alfa reductasa diferentes de los

compuestos de la reivindicación 1, y de antiandrógenos para controlar la ginecomastia asociada con dicho tratamiento de cáncer de próstata.

9. El compuesto para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, combinado con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la 5-alfa reductasa diferentes de los compuestos de

la reivindicación 1, y de antiandrógenos.

10. Una composición farmacéutica para uso en la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de próstata, comprendiendo la composición una combinación de dimetil isosorbida y un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:

OR

**(Ver fórmula)**

11.

12.

donde

a, b y c respectivamente indican, independientemente uno del otro, un enlace simple o un enlace doble, a condición de que por lo menos uno de a, b y c represente un enlace doble, y a condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble, R2 no sea H;

Ri es hidrogeno o alquilo Ci a Ce;

R2 es ORs, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6de cadena recta o ramificada;

R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a Ce, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido arriba;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a Ce, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a Ce, un grupo acilo COR6 (siendo R6 hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a Ce), o cualquier grupo que lleve a hidroxilo al ser metabolizado biológicamente o desprotegido químicamente; y sales de los mismos.

La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en la que el compuesto es 4- hidroxitestosterona o sus sales o ásteres de 4-hidroxitestosterona, en los que R4 según la reivindicación 1 es un grupo acilo COR6 como se define en la reivindicación 1.

La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 10 u 11 en forma de una formulación tópica.

La composición farmacéutica para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, comprendiendo además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la 5-alfa reductasa diferentes de los compuestos de la reivindicación 1, y de antiandrógenos.


 

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