Distribución de tamaño de partícula del miristato de cetilo y/o palmitato de cetilo.

Una formulación farmacéutica o formulación de suplementos dietéticos de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo caracterizada porque dicha formulación se prepara mediante el uso de:

a) partículas de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo que tienen una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 150 μm ≤ PSD ≤ 1600 μm o, b) mezclas en polvo de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo con un excipiente o mezclas de excipientes que tienen una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 150 μm ≤ PSD ≤ 1600 μm o, c) gránulos de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo que tienen una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 150 μm ≤ PSD ≤ 1600 μm en donde la distribución de tamaño de partícula de los gránulos, partículas y mezclas de polvos se determina según el Capítulo General de la Farmacopea de Estados Unidos .

Distribución de tamaño de partícula del miristato de cetilo y/o palmitato de cetilo Campo técnico

Esta invención se refiere a la definición de la distribución del tamaño crítico de partícula y las características de fluidez de mezclas de gránulos y/o polvo del miristato de cetilo o del palmitato de cetilo o de la combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo y a la optimización de los parámetros del proceso para la fabricación.

Antecedentes de la técnica

El palmitato de cetilo se deriva del ácido graso, ácido palmítico que está presente como éster de gllcerol en muchos aceites y grasas tales como el aceite de palma o el sebo vegetal chino. Un método sintético de preparación consiste en hacer reaccionar el cloruro de palmitoilo y el alcohol cetílico en presencia de magnesio. Véase The Merck Index, 12ava edición página 336. También se hace referencia en el documento de patente de los Estados Unidos US 3169099 A (SOCONY MOBIL OIL CO INC) 02.09.1965 que describe un método biosintético de producir palmitato de cetilo.

El miristato de cetilo se deriva del ácido graso saturado, ácido mirístico. Este ácido se encuentra en la mantequilla de nuez moscada, en grasas de las Miristicaceae, en grasas de semillas de palma, grasas de la leche y también en

el aceite del esperma de ballena.

El documento de patente de los Estados Unidos US 4.113.881 A (DIEHL HARRY WELDON) 12.09.1978 revela que la administración de una cantidad eficaz de miristoleato de cetilo a un mamífero es útil en la Inhibición o el alivio de los síntomas de inflamación de la artritis reumatoide en mamíferos.

Los documento de patente de los Estados Unidos US 5569676 A (DIEHL, HARRY W) 29.10.1996 US 5,569,676 revelan el uso del miristoleato de cetilo en el tratamiento de la osteoartritis.

El documento de patente internacional WO 01/85162 A (MERACOL CORP LTD ET.AL.) 15.11.2001 describe el uso del miristato de cetilo y/o palmitato de cetilo en el tratamiento del síndrome o enfermedad del Intestino irritable. La patente abarca que el miristato de cetilo comprende del 50-98% de la mezcla en peso, preferiblemente, el miristato y palmitato están en una relación de peso de 95:5. La unidad de dosificación oral es una cápsula y contiene de 5-400 mg del miristato de cetilo o la mezcla de miristato de cetilo y de palmitato de cetilo. También incluye un excipiente y/o diluyente, preferiblemente dióxido de silicio, fosfato cálcico y/o óxido magnésico. Preferiblemente dicha mezcla está en una cápsula e incluye un excipiente y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente la unidad de dosificación incluye dióxido de silicio, fosfato cálcico y/o óxido magnésico. La formulación líquida, en donde se prescribe una cantidad de líquido equivalente a al menos 4 cápsulas es para que se tome 3 veces al día. Esto es 4.200 mg de miristato de cetilo o mezcla del miristato de cetilo y palmitato de cetilo. Esta mezcla comprende en peso 95% de miristato de cetilo y 5% de palmitato de cetilo en peso. Además había excipientes añadidos en el cuerpo de la cápsula de dos partes que no era de gelatina.

El documento de patente internacional WO 01/85163 A (MERACOL CORP LTD ET.AL.) 15.11.2001 revela el uso de miristato de cetilo y/o palmitato de cetilo en el tratamiento del eczema y/o la psoriasis. Por consiguiente, la cápsula también incluye un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptables. Estos son dióxido de silicio, fosfato cálcico y/o óxido magnésico. La unidad de dosificación puede también puede ser un sólido de tipo cera o puede ser una composición líquida consumible por vía oral (por ejemplo; compuesta con un vehículo general de tipo farmacéutico tal como metilcelulosa.

El documento de patente internacional WO 2005/118070 A (MERACOL CORP LTD ET.AL.) 15.12.2005 describe el tratamiento de la esclerosis múltiple con el uso del miristato de cetilo y/o palmiitato de cetilo. El miristato de cetilo; o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo se administraron simultáneamente, por separado o secuencialmente.

El documento de patente internacional WO 03/018731 A (MERACOL CORP LTD) 06.03.2003 define el proceso que prepara una mezcla de miristato de cetilo (de 50-98% en peso y palmitato de cetilo, para su uso en la formulación de cosméticos y productos farmacéuticos.

El documento de patente internacional WO 03/045374 A (MERACOL CORP LTD ET.AL.) 05.06.2003 describe el uso del miristato de cetilo y/o palmitato de cetilo en un método de tratamiento y/o profilaxis de un mamífero para al menos el tratamiento de los síntomas del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o otras dificultades respiratorias.

El documento de patente internacional WO 03/026640 A (MERACOL CORP LTD ET.AL.) 03.04.2003 describe el uso del miristato de cetilo y/o palmitato de cetilo en el tratamiento de las alergias alimentarias y/o intolerancias alimentarias.

El documento de patente internacional WO 01/85164 A (MERACOL CORP LTD ET.AL.) 15.11.2001 describe el uso del mlrlstato de cetilo y/o palmitato de cetilo en el tratamiento del herpes.

Compendio de la invención

Esta invención abarca la distribución del tamaño crítico de partícula, las características de fluidez de las mezclas de gránulos o polvos que comprenden el miristato de cetilo o palmitato de cetilo o la combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo y el desarrollo de los procesos relacionados.

Problema técnico

En la industria farmacéutica, la distribución del tamaño de partícula es uno de los parámetros críticos en la fabricación de muchos productos farmacéuticos e influye directamente en las propiedades físicas de la mezcla final, tales como la fluidez del polvo, la compresibilidad, la homogeneidad etc.

En las etapas de fabricación, la característica de una fluidez mala de la mezcla formulada puede dar lugar a la segregación del polvo y con frecuencia se traduce en problemas de uniformidad de contenido en los productos acabados. La no coincidencia de los tamaños de partícula del fármaco y el excipiente es una de las principales causas de la segregación y la mala uniformidad del contenido, y puede ser superada mediante la distribución del tamaño de partícula definido adecuadamente de la mezcla.

El control del tamaño de partícula de la granulación es importante para el mantenimiento de un flujo apropiado de granulación, el control del peso durante la formación de comprimidos y la minimización de la probabilidad de segregación.

Una distribución de tamaño de partícula no uniforme influye también en la compresibilidad. Cuando se toma en consideración los efectos de la dureza y la variación de peso, la optimización de la distribución del tamaño de los gránulos es muy necesaria en gran escala.

Además se sabe que la fabricación puede ser mejorada mediante la optimización de la distribución del tamaño de partícula y la fluidez del polvo de la mezcla formulada sin necesidad de cambiar la formulación.

Por otra parte, algunos parámetros tales como el índice de compresibilidad, son los parámetros más comúnmente usados para las interacciones entre las partículas en la caracterización de la fluidez del polvo.

Tanto el palmitato de cetilo como el miristato de cetilo son sustancias medicamentosas difíciles de procesar debido a su pegajosidad. Tales sustancias medicamentosas como el palmitato de cetilo y miristato de cetilo pueden perjudicar la fabricación en varias fases, ya que podrían licuarse y convertirse en sustancias pegajosas incluso a temperatura ambiente con/sin ningún impacto mecánico.

Las formas en polvo o granulares del palmitato de cetilo y miristato de cetilo tienden a ser aceitosas al tacto y no fluyen libremente lo que presenta problemas para el desarrollo y la producción de todas las formas de dosificación sólidas. Por lo tanto, la formulación y producción de estas composiciones cerosas son extremadamente difíciles cuando se usan las aproximaciones de dosificación sólida convencionales tanto a escala pequeña como a escala comercial.

La producción de comprimidos requiere un flujo de polvo uniforme y continuo desde el alimentador hasta las cavidades del troquel. El prensado de los comprimidos de los gránulos y/o la mezcla de polvos de palmitato de cetilo y miristato de cetilo es muy demandante, la pegajosidad del punzón y troquel llega a ser notoria hasta un grado inaceptable. Especialmente en el caso de composiciones cerosas, a velocidad grande de compresión puede haber variaciones del peso del comprimido debido a la alimentación no homogénea del polvo a los troqueles. Además, a compresión de baja velocidad, los tiempos de permanencia más... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica o formulación de suplementos dietéticos de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo caracterizada porque dicha formulación se prepara mediante el uso de: a) partículas de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo que tienen una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 150 pm PSD < 1600 pm o, b) mezclas en polvo de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo con un excipiente o mezclas de excipientes que tienen una distribución de tamaño de partícula en el Intervalo de 150 pm < PSD < 1600 pm o, c) gránulos de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo que tienen una distribución de tamaño de partícula en el intervalo de 150 pm < PSD < 1600 pm en donde la distribución de tamaño de partícula de los gránulos, partículas y mezclas de polvos se determina según el Capítulo General de la Farmacopea de Estados Unidos <786>.

2. Partículas o gránulos o mezclas de polvos, como se reivindica en la reivindicación 1, que tienen la siguiente distribución de tamaño de partícula: a-) 95% de las partículas son mayores de 150 pm y, b-) 25% de las partículas están entre 150 pm y 250 pm y, c-) 60% de las partículas están entre 250 pm y 425 pm y, d-) 60% de las partículas son mayores de 425 pm.

3. Según las reivindicaciones anteriores, a) partículas de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo o, b) mezclas en polvo de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo con un excipiente o mezclas de excipientes o, c) gránulos de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo se caracterizan porque el índice de compresibilidad de las partículas no es mayor de 20, en donde el Cl se determina según el Capítulo General de la Farmacopea de Estados Unidos <1174>.

4. Según la reivindicación 1 a 2a), partículas de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo o, b) mezclas de polvo de partículas de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo con un excipiente o mezclas de excipientes o, c) gránulos de miristato de cetilo o palmitato de cetilo o una combinación de miristato de cetilo y palmitato de cetilo se caracterizan porque a-) la relación de la cantidad de partículas ultrafinas a la cantidad de partículas gruesas es de 2:1 a 1:6, b-) la relación de la cantidad de partículas gruesas a la cantidad de partículas finas es de 5:1 a 5:12, c-) la relación de la cantidad de partículas gruesas a la cantidad de partículas totales acumuladas es de 1:19 to 3:2, d-) la relación de la cantidad de partículas con partículas mayores de 250 pm a la cantidad de partículas menores de 250 pm es de 1:1 a 19:1.