Dispositivo de liberación de fármaco.

Un dispositivo de liberación de fármaco, que comprende:

un hidrogel polimérico reticulado biocompatible,

que comprende una cadena principal; y

al menos un fármaco incorporado en el hidrogel,

en el que el dispositivo de liberación de fármaco comprende al menos tres perfiles de liberación de fármaco, en el que el al menos un fármaco que tiene el primer perfil de liberación de fármaco que corresponde a un tiempo de liberación de 0 días a 10 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado sin unión,

en el que el al menos un fármaco que tiene dicho segundo perfil de liberación de fármaco que corresponde a un tiempo de liberación de 0 días a 30 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado por unión covalente mediante enlaces colgantes degradables, y

en el que el al menos un fármaco que tiene dicho tercer perfil de liberación de fármaco que corresponde a una liberación de fármaco de 0 días a 180 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado mediante incorporación en la cadena principal o por unión covalente al polímero reticulado mediante enlaces colgantes no degradables.

Dispositivo de liberación de fármaco Referencia a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de, y la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 60/964.488, presentada el 13 de agosto de 2007.

Campo técnico

La presente descripción se refiere en general a polímeros reticulados biocompatibles, a procedimientos de preparación y uso de los mismos, y al uso de estos polímeros para liberar fármacos in vivo.

Antecedentes Los polímeros reticulados biocompatibles pueden usarse en tratamientos con fármacos y quirúrgicos de diversos estados de enfermedad encontrados en animales, incluyendo seres humanos. Los polímeros reticulados biocompatibles pueden formarse por diversos procedimientos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos número 5.410.016 describe el uso de monómeros fotopolimerizables por radicales libres para formar polímeros reticulados biocompatibles. Otros polímeros reticulados biocompatibles usados para aplicaciones médicas incluyen polímeros formados usando polimerización electrófila-nucleófila, incluyendo los descritos en las patentes de Estados Unidos números 5.296.518, 5.104.909, 5.514.379, 5.874.500 y 5.527.856.

La administración sistémica de fármacos es conocida. Vías de administración adecuadas incluyen, por ejemplo, las vías oral, parenteral, bucal, peroral, nasal, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, intraventricular, intracraneal, intratecal, tópica y/o transdérmica, combinaciones de las mismas y similares. En algunos casos, la administración puede requerir una elevada concentración sistémica, que puede estar acompañada por efectos secundarios adversos. De igual modo, el uso de formas de liberación prolongada de medicamentos, aunque resulta deseable prolongar el período de tiempo durante el cual pueden observarse los efectos de un fármaco particular, puede requerir el uso de mecanismos o sistemas que sean ineficaces en la liberación del medicamento en una cantidad deseada.

El documento US 6818018 describe un dispositivo que comprende una composición de hidrogel polimérico para la liberación controlada y local, regional o sistémica de un fármaco que comprende poli (óxidos de etileno) y un agente de reticulación. Este documento describe que los fármacos son liberados mediante el uso in situ de los hidrogeles formados. Los fármacos pueden ser moléculas pequeñas o de naturaleza macromolécular.

El documento US 6566406 describe un dispositivo que comprende un hidrogel polimérico reticulado biocompatible y un fármaco. El hidrogel comprende una región de agente de reticulación biocompatible que consiste en un agente de reticulación de molécula pequeña con un peso molecular igual o inferior a 2000 y una región de polímero funcional biocompatible que consiste en un polímero reticulado con una molécula prerreticulada. Este documento describe de forma explícita que para preparar dicha composición reticulada, los compuestos bioactivos se mezclan con el polímero reticulable antes de preparar la solución acuosa o durante la elaboración aséptica del polímero funcional. Esta mezcla se combina a continuación con el agente de reticulación para producir un material reticulado en el que está atrapada la sustancia biológicamente activa.

El documento 2003 012734 describe un sustrato para la liberación de fármaco que comprende un fármaco y un revestimiento superficial de hidrogel biodegradable que comprende polímeros reticulados de proteínas o polietilenglicol y un enlace carbonato. Este documento describe que el carácter hidrófobo generado por bloques biodegradables o el carácter hidrófobo de bloques PPO en polímeros Pluronic o Tetronic son de utilidad para disolver pequeñas moléculas de fármacos orgánicas.

El documento EP 1704878 describe implantes que liberan fármaco y que están revestidos con polímero de polietilenglicol que comprende dos o más grupos funcionales nucleófilos tales como grupos amino y tiol y un grupo enlazador tal como lactida, glicolida, caprolactona.

El documento EP 1967220 describe hidrogeles reticulados biocompatibles para liberación de fármacos en los nervios cercanos a la columna vertebral.

Existe una necesidad de polímeros reticulados biocompatibles mejorados y su uso como dispositivos de liberación de fármaco.

Sumario La presente descripción proporciona composiciones adecuadas para su uso como dispositivos de liberación de fármaco.

El dispositivo liberador de fármaco comprende

un hidrogel polimérico reticulado biocompatible que comprende una cadena principal; y al menos un fármaco incorporado en el hidrogel, en el que el dispositivo de liberación de fármaco comprende al menos tres perfiles de liberación de fármaco, en el que el al menos un fármaco que tiene el primer perfil de liberación de fármaco que corresponde a un primer perfil de liberación de fármaco de aproximadamente 0 días a aproximadamente 10 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado sin unión, en el que el al menos un fármaco que tiene dicho segundo perfil de liberación de fármaco que corresponde a un segundo perfil de liberación de fármaco de aproximadamente 0 días a aproximadamente 30 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado por unión covalente mediante enlaces colgantes degradables, y en el que el al menos un fármaco que tiene dicho tercer perfil de liberación de fármaco que corresponde a un tercer perfil de liberación de fármaco de aproximadamente 0 días a aproximadamente 180 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado mediante la incorporación en la cadena principal o por unión covalente al polímero reticulado mediante enlaces colgantes no degradables.

En realizaciones, hidrogeles adecuados utilizados en los dispositivos de liberación de fármaco de la presente descripción pueden incluir al menos una región de agente de reticulación biocompatible que incluye una molécula de agente de reticulación sintética reticulada con un peso molecular antes de reticular menor de aproximadamente 2000, y al menos una región de polímero funcional biocompatible que incluye una molécula de polímero sintético reticulado con un peso molecular antes de reticular mayor de aproximadamente 7 veces el peso molecular de la molécula de agente de reticulación antes de reticular. El dispositivo de liberación de fármaco puede poseer enlaces, en realizaciones al menos tres enlaces, entre la región de agente de reticulación y la región de polímero funcional, pudiendo ser dichos enlaces el producto de reacción de al menos un grupo funcional electrófilo con al menos un grupo funcional nucleófilo.

Los dispositivos de liberación de fármaco de la presente descripción pueden utilizarse para liberar un único fármaco en diversos momentos, diferentes fármacos en diversos momentos o combinaciones de los mismos o diferentes fármacos en diversos momentos.

Descripción detallada Los dispositivos de liberación de fármaco de la presente descripción pueden tener diferentes perfiles de liberación para el mismo, o diferente, agente bioactivos. En realizaciones, los dispositivos de liberación de fármaco pueden formarse a partir de polímeros reticulados biocompatibles formados a partir de la reacción de precursores que tienen grupos funcionales electrófilos y nucleófilos. Los precursores pueden ser solubles en agua, no tóxicos y biológicamente aceptables. Polímeros adecuados para formar tales composiciones incluyen, por ejemplo, los descritos en la patente de Estados Unidos número 6.566.406.

En realizaciones, al menos uno de los precursores puede ser una molécula pequeña, y puede hacerse referencia en el presente documento a la misma, en realizaciones, como un "agente de reticulación". Agentes de reticulación adecuados pueden, antes de reaccionar con otros precursores para formar una composición de la presente descripción, tener una solubilidad de al menos 1 g/100 ml en una solución acuosa, en realizaciones, agua. Los agentes de reticulación pueden tener un peso molecular menor de 2000, en realizaciones de 100 a 2000, en otras realizaciones de 450 a 650. Uno de los otros precursores usados para formar una composición de la presente descripción puede ser una macromolécula y puede hacerse referencia a la misma en el presente documento, en realizaciones, como un "polímero funcional". En realizaciones, el polímero funcional puede incluir una molécula de polímero sintético, en realizaciones un polímero sintético soluble en agua, que tiene un peso molecular antes de reticular mayor de aproximadamente 7 veces el peso molecular del agente de reticulación, en realizaciones de... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo de liberación de fármaco, que comprende:

un hidrogel polimérico reticulado biocompatible, que comprende una cadena principal; y al menos un fármaco incorporado en el hidrogel, en el que el dispositivo de liberación de fármaco comprende al menos tres perfiles de liberación de fármaco, en el que el al menos un fármaco que tiene el primer perfil de liberación de fármaco que corresponde a un tiempo de liberación de 0 días a 10 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado sin unión, en el que el al menos un fármaco que tiene dicho segundo perfil de liberación de fármaco que corresponde a un tiempo de liberación de 0 días a 30 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado por unión covalente mediante enlaces colgantes degradables, y en el que el al menos un fármaco que tiene dicho tercer perfil de liberación de fármaco que corresponde a una liberación de fármaco de 0 días a 180 días está incorporado en el hidrogel polimérico reticulado mediante incorporación en la cadena principal o por unión covalente al polímero reticulado mediante enlaces colgantes no degradables.

2. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 1, en el que el hidrogel comprende:

al menos una región de agente de reticulación biocompatible que comprende una molécula de agente de reticulación sintético reticulado con un peso molecular antes de reticular menor de 2000; y al menos una región de polímero funcional biocompatible que comprende una molécula de polímero sintético reticulado con un peso molecular antes de reticular mayor que aproximadamente 7 veces el peso molecular de la molécula de agente de reticulación antes de reticular, en el que el polímero reticulado biocompatible comprende al menos tres enlaces entre la región de agente de reticulación y la región de polímero funcional, y los enlaces son un producto de reacción de al menos un grupo funcional electrófilo con al menos un grupo funcional nucleófilo que reacciona para formar el hidrogel.

3. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 2, en el que la región de agente de reticulación biocompatible del hidrogel tiene una solubilidad de al menos 1 g/100 ml en una solución acuosa.

4. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 2 o 3, en el que al menos uno de los enlaces entre el agente de reticulación y la región de polímero funcional del hidrogel es biodegradable.

5. El dispositivo de liberación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidrogel comprende un material biocompatible reticulado que comprende:

un agente de reticulación que tiene una solubilidad en agua de al menos aproximadamente 1 gramo por 100 mililitros y un peso molecular de 100 a 2000; y un polímero sintético soluble en agua unido al agente de reticulación por uniones covalentes, teniendo el polímero sintético un peso molecular de al menos 7 veces el peso molecular del agente de reticulación, en el que las uniones covalentes son un producto de reacción de al menos un electrófilo y al menos un nucleófilo.

6. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 5, en el que los electrófilos y nucleófilos hacen que el material biocompatible tenga un tiempo de gelificación menor de 2 minutos medido por una medida del tiempo de gelificación.

7. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 5 o 6, en el que los electrófilos y nucleófilos hacen que el material biocompatible tenga un tiempo de gelificación menor de 4 segundos.

8. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 5, 6 o 7, en el que el peso molecular del polímero sintético es de 12 veces a 35 veces mayor que el peso molecular del agente de reticulación.

9. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 5, 6, 7 o 8, en el que el al menos un agente de reticulación está seleccionado del grupo que consiste en dilisina, trilisina y tetralisina.

10. El dispositivo de liberación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un fármaco está seleccionado del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, proteínas, péptidos, agentes antipiréticos, agentes antiflogísticos, agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, vasodilatadores, agentes antihipertensores, agentes antiarrítmicos, agentes hipotensores, agentes antitusígenos, agentes antitumorales, anestésicos locales, preparaciones hormonales, agentes antiasmáticos, agentes antialérgicos, antihistamínicos, anticoagulantes, antiespasmódicos, mejoradores de la circulación cerebral, mejoradores del

metabolismo, agentes antidepresivos, agentes ansiolíticos, preparaciones de vitamina D, agentes hipoglucemiantes, agentes antiulcerosos, hipnóticos, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes sedantes, agentes broncodilatadores, agentes antivirales, agentes disúricos, glucosaminoglucanos, carbohidratos, ácidos nucleicos, compuestos inorgánicos biológicamente activos, compuestos orgánicos biológicamente activos, enzimas, agentes angiogénicos, agentes antiangiogénicos, factores de crecimiento, anticuerpos, neurotransmisores, fármacos psicoactivos, fármacos antineoplásicos, fármacos quimioterápicos, fármacos que afectan a órganos reproductores, genes, oligonucleótidos y combinaciones de los mismos.

11. El dispositivo de liberación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un fármaco liberado del hidrogel durante los tres perfiles de liberación de fármaco es el mismo fármaco.

12. El dispositivo de liberación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un fármaco liberado del hidrogel durante los tres perfiles de liberación de fármaco comprende al menos dos fármacos diferentes.

13. El dispositivo de liberación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un fármaco liberado del hidrogel durante los tres perfiles de liberación de fármaco comprende tres fármacos 15 diferentes.

14. El dispositivo de liberación de fármaco de la reivindicación 13, en el que un primer fármaco está seleccionado del grupo que consiste en agentes hemostáticos, anestésicos tópicos, agentes antiadhesión, antibióticos y combinaciones de los mismos; un segundo fármaco está seleccionado del grupo que consiste en analgésicos, antiinflamatorios, agentes antiadhesión, antibióticos y combinaciones de los mismos; y un tercer fármaco está seleccionado del grupo que consiste en agentes antineoplásicos, agentes contra lesiones cicatriciales, proteínas y combinaciones de los mismos.