Dispersiones sólidas que comprenden un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto antitumoral heterocíclico.

Dispersión sólida que comprende:

un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula 5 general (I):

en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH;

R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo o un grupo hidroximetilo;

R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y

R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6), un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6), un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo o un grupo alquilo C1-C6), un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) o un 1,4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido); o un hidrato del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en donde la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo; el solvato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5.

Dispersiones sólidas que comprenden un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto antitumoral heterocíclico Campo técnico La presente invención se refiere a una dispersión sólida que comprende un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico, a una formulación que comprende la dispersión sólida, y a un método para producir la dispersión sólida.

Antecedentes de la invención Los presentes inventores se han centrado en los efectos de un derivado de s-triazina [1, 3, 5-triazina] y un derivado del pirimidina sustituidos con un anillo de benzimidazol frente a tumores sólidos, y han llevado a cabo investigaciones sobre la síntesis de numerosos compuestos y la relación entre las actividades antitumorales y las estructuras químicas (Documentos de Patente 1, 2, 3, 4 y 5) .

Como resultado de esta investigación, los presentes inventores descubrieron que un derivado de s-triazina y un derivado del pirimidina que tienen un sustituyente específico en la posición 2 del anillo de benzimidazol tal como, por ejemplo, 2- (2-difluorometilbenzimidazol) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina, tienen un efecto especialmente fuerte frente a tumores sólidos y son eficaces como agentes antitumorales (Documentos de Patente 3, 4 y 5) .

Además, los presentes inventores descubrieron que estos derivados de s-triazina y pirimidina tienen un efecto inmunosupresor y son eficaces frente a trastornos que responden a inmunosupresores, tales como enfermedades autoinmunes, trasplantes de órganos, enfermedades alérgicas, tumores hematológicos y sepsis (Documento de Patente 6) .

Los presentes inventores han continuado realizando investigaciones sobre mejoras para aumentar más la eficacia de estos compuestos heterocíclicos (derivados de s-triazina y pirimidina) como agentes terapéuticos para diversas enfermedades.

Documento de Patente 1: WO 99/05138 Documento de Patente 2: WO 00/43385 Documento de Patente 3: WO 02/088112

Documento de Patente 4: WO 2004/037812 Documento de Patente 5: WO 2005/095389 Documento de Patente 6: WO 2006/095906.

Divulgación de la invención

Problemas a solucionar por la invención Como resultado de realizar experimentos para mejorar más la eficacia de los derivados de s-triazina y pirimidina y otros compuestos heterocíclicos, resultó evidente que estos son sustancias poco solubles con baja biodisponibilidad.

La presente invención implicó la investigación del problema de proporcionar los compuestos heterocíclicos anteriores con una elevada biodisponibilidad.

Medios para solucionar los problemas 50 La presente invención es como se describe en las reivindicaciones anexas.

Los presentes inventores, como resultado de investigaciones concienzudas en un método para mejorar la biodisponibilidad descubrieron por primera vez una forma amoría de los derivados de s-triazina y pirimidina y un método para la producción de la misma, y revelaron que los cuerpos amorfos y una dispersión sólida que comprende 55 los cuerpos amorfos exhiben una elevada capacidad de absorción y estabilidad, lo que conduce a la realización de la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona una dispersión sólida que comprende un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, a grupo alquilamino C1-C6, un metilo, o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6) , un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6) , un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo, o un grupo alquilo C1-C6) , un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) , o un 1, 4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) ; o un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en la que la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo, el solvato del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5. Estos cuerpos amorfos, en comparación con los cristales convencionales, exhiben una elevada biodisponibilidad y son por lo tanto especialmente eficaces como preparaciones farmacéuticas.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior producida mediante un método de secado por pulverización o un método de molienda. Mediante el uso de estos procesos, se puede obtener con certeza la dispersión sólida anterior que comprende un cuerpo amorfo compuesto por el compuesto heterocíclico.

Dado que en la dispersión sólida el cuerpo amorfo anterior existe en un estado incluso más estabilizado, tiene una excelente vida en anaquel, etc., y es útil en aplicaciones clínicas reales.

Mediante el uso de hidroxipropil celulosa o hipromelosa como polímero sólido, la amorfización y la estabilización pueden transcurrir con mayor certeza.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior, en la que la proporción en masa entre el compuesto heterocíclico, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el polímero sólido es de 1:1 a 1:5. Al preparar la dispersión sólida con la proporción en masa anterior, la amorfización y la estabilización pueden transcurrir con mayor certeza.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior, en la que la proporción en masa es de 1:2 a 2, 5. Al preparar la dispersión sólida con la proporción en masa anterior, la amorfización y la estabilización pueden transcurrir incluso con mayor certeza.

Además, la presente invención proporciona la dispersión sólida anterior, que comprende además un excipiente. Al incluir un excipiente, la conveniencia de la dispersión sólida como preparación farmacéutica, tal como la estabilidad, mejora adicionalmente.

Además, la presente invención proporciona una formulación, que comprende la dispersión sólida anterior y se proporciona en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula. Al proporcionar la formulación en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula, la conveniencia de la dispersión sólida como preparación farmacéutica mejora adicionalmente.

Además, la presente invención proporciona un método para producir la dispersión sólida que comprende las etapas de:

i) disolver hidroxipropil celulosa o hipromelosa y un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, a grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, a grupo alquilamino C1-C6, un metilo, o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6) , un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6) , un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo, o un grupo alquilo C1-C6) , un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Dispersión sólida que comprende: un cuerpo amorfo compuesto por un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH;

R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6) , un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6) , un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo o un grupo alquilo C1-C6) , un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) o un 1, 4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) ; o un hidrato del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un polímero sólido seleccionado entre hidroxipropil celulosa e hipromelosa, en donde la proporción en masa entre dicho compuesto heterocíclico, el hidrato del mismo; el solvato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho polímero sólido es de 1:1 a 1:5.

2. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el cuerpo amorfo se produce mediante un método de secado por pulverización, un método de molienda con mezcla, un método de fusión o un método de disolvente.

3. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha proporción en masa es de 1:2 a 2, 5. 35

4. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un excipiente, un disgregante y un lubricante.

5. Formulación que comprende la dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 40 proporcionada en forma de un polvo, un gránulo fino, un gránulo, un comprimido o una cápsula.

6. Método para producir una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:

i) disolver hidroxipropil celulosa o hipromelosa y un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general 45 (I) :

** (Ver fórmula) **

en la que, X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 y R2, ambos o cualquiera de los dos, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un halógeno, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquilo C1-C6, o un grupo ciano; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo difluorometilo, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, un metilo o un grupo hidroximetilo; R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R6 representa un morfolino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos alquilo C1-C6) , un pirrolidinilo (opcionalmente sustituido con un grupo hidroxialquilo C1-C6) , un piperidino (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, un grupo hidroxilo, un formilo o un grupo alquilo C1-C6) , un piperazinilo (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxilalquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) o un 1, 4-diazepano (opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos de oxígeno, el nitrógeno de la posición 4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en formilo, hidroxialquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, oxoalquilo C1-C6, carbonilo aromático, bencilcarbonilo y carbamoílo sustituido) ; o un hidrato del mismo, un solvato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en un disolvente para preparar una solución de alimentación;

ii) pulverizar dicha solución de alimentación; y iii) secar la solución de alimentación pulverizada para obtener dicha dispersión sólida.

7. La dispersión sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes, disfunciones de órganos que acompañan a las enfermedades autoinmunes, respuesta a rechazo, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades de la piel inflamatorias o alérgicas, enfermedades respiratorias inflamatorias o alérgicas, conjuntivitis y rinitis alérgicas, y enfermedades inducidas por infección de bacterias gram negativas o coronavirus.

8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el tratamiento de tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, neoplasias hematológicas, enfermedades autoinmunes, disfunciones de órganos que acompañan a las enfermedades autoinmunes, respuesta a rechazo, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades de la piel inflamatorias o alérgicas, enfermedades respiratorias inflamatorias o alérgicas, conjuntivitis y rinitis alérgicas, y enfermedades inducidas por infección de bacterias gram negativas o coronavirus.