Detección de infecciones bacterianas en individuos que padecen disnea.

Utilización de neopterina como marcador en combinación con uno o más marcadores cardiovasculares,

siendo dicho uno o más marcadores cardiovasculares seleccionados de entre MR-proADM, MR-proANP, CT-Pro-ET-1, CTproAVP, BNP y/o NT-proBNP y/o sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos y sus precursores o fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos en un procedimiento in vitro de predicción de infecciones bacterianas en un individuo que padece disnea, o de diagnóstico de una infección bacteriana en un individuo que padece disnea y/o el seguimiento de predicción o diagnóstico de la misma, siendo la concentración de procalcitonina en una muestra seleccionada de entre el grupo constituido por sangre, suero y plasma, extraída de dicho individuo igual o menor que 0,1 ng/ml.

Detección de infecciones bacterianas en individuos que padecen disnea.

El campo de la presente invención es el del diagnóstico y/o la predicción y/o el seguimiento de la terapia de las infecciones bacterianas en individuos que padecen disnea. Constituye un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento para el diagnóstico y/o la predicción y/o el seguimiento de la terapia de las infecciones bacterianas en individuos que padecen disnea.

La insuficiencia cardiaca (HF) se asocia habitualmente con una alta morbilidad y mortalidad y es difícil de diagnosticar, particularmente en los departamentos de urgencias (ED) (Cleland et al.: The EuroHeart Failure survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J 2003, 24-442-63; Mosterd A., Hoes A.W.: Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007, 93: 1137-46) . La disnea es el síntoma principal de la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Un riesgo importante para estos pacientes es la presencia posible de una infección bacteriana, respectivamente. Desafortunadamente, ni la historia del paciente ni el examen físico pueden diferenciar de forma segura la disnea que se debe a la insuficiencia cardiaca de la disnea debida a otras causas, tales como enfermedades pulmonares (Mueller C. et al.: Emergency diagnosis of congestive heart failure: impact of signs and symptoms. Can J Cardiol 2005, 21:921-4; Wang C.S. et al.: Does this dyspneic patient in the emergency department have congestive heart failure? JAMA 2005, 294:1944-56.) Sin embargo, el diagnóstico seguro es preceptivo para seleccionar el tratamiento más apropiado.

La procalcitonina (PCT) se ha convertido en un biomarcador bien establecido para el diagnóstico de la septicemia: PCT refleja la gravedad de la infección bacteriana y se utiliza particularmente para monitorizar la progresión a septicemia de la infección, septicemia grave o choque séptico. Es posible utilizar PCT para medir la actividad de la respuesta inflamatoria sistémica, para controlar el éxito terapéutico y estimar el pronóstico (Assicot M et al.: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993, 341:515-8; Clech C et al.: Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with sepsis shock. Crit Care Med 2004; 32:1166-9; Lee YJ et al.: Predictive comparisons of procalcitonin (PCT) level, arterial ketone body ratio (AKBR) , APACHE III score and multiple organ dysfunction score (MODS) in systemic inflammator y response syndrome (SIRS) , Yonsei Med J 2004, 45, 29-37; Meisner M.: Biomarkers of sepsis: clinically useful? Curr Opin Crit Care 2005, 11, 473-480; Wunder C et al.: Are IL-6, IL-10 and PCT plasma concentrations reliable for outcome prediction in severe sepsis? A comparison with APACHE III and SAPS II. Inflamm Res 2004, 53, 158-163) . The increase of PCT levels in patients with sepsis correlates with mortality (Oberhoffer M et al.: Outcome prediction by traditional and new markers of inflammation in patients with sepsis. Clin Chem Lab Med 1999, 37:363-368) .

Un número creciente de estudios consideran el papel potencial de PCT en otras enfermedades infecciosas, tales como neumonía, meningitis bacteriana y malaria (Bugden SA, Coles C, Mills GD. The potential role of procalcitonin in the emergency department management of febrile young adults during a sustained meningococcal epidemic. Emerg Med Australas 2004, 16, 114-119; Chiwakata CB et al.: Procalcitonin as a parameter of disease severity and risk of mortality in patients with Plasmodium falciparum malaria, J Infect Dis 2001, 183, 1161-1164; Schwarz S et al.: Serum procalcitonin levels in bacterial and bacterial meningitis, Crit Care Med 2000, 28, 1828-1832.

Constituye una aspiración en la técnica predecir una infección bacteriana o septicemia que sea indetectable mediante la utilización de sólo PCT en el día de presentación. Se escogió un nivel de PCT > a 0, 1 ng/ml como valor umbral para la presencia de una infección bacteriana o septicemia.

Se sabe que la potenciación de concentraciones de neopterina en los fluidos corporales de pacientes, se relaciona con enfermedades en las que juega un papel la respuesta inmune mediada celularmente . El interferón- se produce durante la respuesta inmune y estimula la producción y liberación de neopterina. (Fuchs D. et al.: Neopterin, biochemistr y and clinical use as a marker for cellular immune reactions. Int Arch Allergy Immunol 1993, 101:1-6) .

La determinación de la neopterina refleja el estado de activación del sistema inmunológico celular durante el estado inicial y en subsiguientes estados de distintas enfermedades, representando un significado capital. La determinación de los niveles de neopterina en los fluidos corporales humanos ofrece una innovadora herramienta para la monitorización de patologías asociadas con la activación de la inmunidad mediada celularmente. Así como es de valor en las enfermedades autoinmunes y en la monitorización de la terapia inmuno estimulatoria, la determinación de la neopterina en el laboratorio es útil en el pronóstico en la infección por HIV y en el escaneo de las muestras de sangre de los donadores (Murr C. et al.: Neopterin as a marker for immune system activation. Curr Drug Meta 2002, 3:175-87) . La neopterina constituye un marcador general para la activación del sistema inmune celular.

Morrison L.K. et al. (Journal of the American College of Cardiology, vol. 39, nº 2, 16 enero 2002, páginas 202-209) , describe la utilización de BNP en pacientes que padecen disnea, para diferenciar entre insuficiencia cardiaca congestiva y enfermedad pulmonar. No hay evidencia de que BNP pueda utilizarse como marcador para distinguir posteriormente situaciones pulmonares, tales como infecciones bacterianas dentro del grupo de enfermedades pulmonares.

El documento WO 2008/040328 da a conocer un procedimiento para diagnosticar infecciones del tracto respiratorio o enfermedades inflamatorias pulmonares con insuficiencia cardiaca, utilizando procalcitonina y marcadores adicionales tales como CRP, BNP, NT-proBNP, pro-ET-1 o proADM.

Rainer T.H. et al. (The Journal of Infection, vol. 58, nº 2, febrero 2009 (2009-02) , páginas 123-130) , informa que una relación de CRP a neopterina puede utilizarse para diferenciar causas víricas y bacterianas de infecciones agudas del tracto respiratorio en muestras séricas de pacientes que padecían preferentemente neumonía, de la que se sabe se acompaña de disnea.

Ip et al. (Diagnostic Microbiology and Infectious Diseases, vol. 59, nº 2, 1 octubre 2007 (2007-10-01) , páginas 131136) , describen que la neopterina sérica, CRP y procalcitonina puedan utilizarse para diferenciar etiologías virales de las bacterianas, en pacientes que presenten infecciones del tracto respiratorio inferior que se asocian inevitablemente con disnea. Sin embargo, no existe información respecto al valor predictivo o pronóstico de dichos marcadores.

Delogu, et al. (Journal of Critical Care, vol. 10, nº 2, 1995, páginas 64-71) , informa respecto al valor predictivo de neopterina e IL-2 para que tenga lugar un shock en septicemia gram negativas. Algunos pacientes presentaron septicemia como resultado de neumonías que pudieron acompañarse de apnea, pero no se investigó si existía, por una parte, relación entre apnea e infección y por otra entre el valor de predicción de la neopterina e IL-2.

Constituye un objetivo de la presente invención un procedimiento in vitro de diagnóstico de y/o de predicción y/o de seguimiento terapéutico de infecciones bacterianas en individuos que presentan disnea, que incluye la utilización de neopterina combinada con uno o más marcadores cardiovasculares.

La presente invención se define en su más amplio sentido mediante las reivindicaciones que se adjuntan.

Especialmente preferido es dicho procedimiento in vitro para la predicción de infecciones bacterianas en un individuo que padezca disnea o para el pronóstico de una infección bacteriana en un individuo que padezca disnea y/o se someta a un seguimiento predictivo o de prognosis.

Un objetivo preferido de la presente invención es un procedimiento in vitro de predicción de infecciones bacterianas en un individuo que padezca disnea, o el pronóstico de una infección bacteriana en un individuo que padezca disnea, y/o una predicción o seguimiento de su pronóstico, que comprende la utilización de neopterina como un marcador, en combinación con uno o más marcadores cardiovasculares tal como se definen en la reivindicación 1.

Para los anteriores procedimientos, se extrae una muestra de dicho individuo para determinar los marcadores respectivos.... [Seguir leyendo]

1. Utilización de neopterina como marcador en combinación con uno o más marcadores cardiovasculares, siendo dicho uno o más marcadores cardiovasculares seleccionados de entre MR-proADM, MR-proANP, CT-Pro-ET-1, CT5 proAVP, BNP y/o NT-proBNP y/o sus fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos y sus precursores o fragmentos de por lo menos 12 aminoácidos en un procedimiento in vitro de predicción de infecciones bacterianas en un individuo que padece disnea, o de diagnóstico de una infección bacteriana en un individuo que padece disnea y/o el seguimiento de predicción o diagnóstico de la misma, siendo la concentración de procalcitonina en una muestra seleccionada de entre el grupo constituido por sangre, suero y plasma, extraída de dicho individuo igual o menor que 0, 1 ng/ml.

2. Utilización de neopterina según la reivindicación 1, en la que una muestra es extraída de dicho individuo.

3. Utilización de neopterina según la reivindicación 1 o 2, que comprende la determinación del nivel de neopterina y 15 de dicho uno o más marcadores cardiovasculares en una muestra extraída de dicho individuo.

4. Utilización de neopterina según la reivindicación 1, 2 o 3, que comprende la determinación del nivel de neopterina y de dicho uno o más marcadores cardiovasculares en una muestra extraída de dicho individuo con uno o más inmunoensayos. 20

5. Utilización de la neopterina según la reivindicación 2, 3 o 4, en la que dicha muestra es seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra sérica y una muestra de plasma.

6. Utilización de neopterina según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la que dicho individuo no presenta 25 una infección bacteriana en el momento en que la muestra es extraída de dicho individuo.

7. Utilización de neopterina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la infección bacteriana se manifiesta en forma de neumonía.

8. Utilización de neopterina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la infección bacteriana se manifiesta en forma de septicemia.

9. Utilización de neopterina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el valor umbral para la neopterina es de un nivel >10 nmol/l. 35

10. Utilización de neopterina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el valor umbral para MRproADM es >1 nmol/l, el valor umbral para CT-proAVP es >10 pmol/l, el valor umbral para CT-proET1 es >100 pmol/l, el valor umbral para MR-proANP es >100 pmol/l, el valor umbral para NT-proBNP es >600 pg/ml, y el valor umbral para BNP es >280 pg/ml.