Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor de tipo Toll 7.

Compuesto de Fórmula Ia:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

R2 es H;

-L3-R3 es -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -O-i-butilo, -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -OCH2- ciclopropilo, -OCH2-ciclobutilo, -OCH2CH2-ciclopropilo, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, - OCH2CH2CH2CF3 o (tetrahidrofuran-2-il)metoxi; R10 es halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; y

n es un número entero de 0 a 4;

en donde

"alquilo" es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que contiene de 1 a 20 átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se han reemplazado uno o más átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O, N o S; y

"sustituido" significa tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre -X, -R, -O; ≥O, -OR, -SR, -S; -NR2, -N+R3, ≥NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N≥C≥O, -NCS, -NO, -NO2, ≥N2, -N3, -NHC(≥O)R, -C(≥O)NRR -S(≥O)2O-; - S(≥O)2OH, -S(≥O)2R, -OS(≥O)2OR, -S(≥O)2NR, -S(≥O)R, -OP(≥O)(OR)2, -P(≥O)(OR)2, -P(≥O)(O-)2, -P(≥O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(≥O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, - C(≥NR)NRR, en donde cada X es independientemente F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente alquilo.

Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor de tipo Toll 7

Campo de la invención La presente solicitud se refiere, en general, a compuestos y a composiciones farmacéuticas que activan selectivamente el receptor de tipo Toll 7 (TLR7) , y a métodos de preparación y al uso de los mismos.

Antecedentes de la invención El sistema inmunológico innato proporciona al cuerpo una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. En una respuesta inmunológica innata, un patógeno invasor es reconocido por un receptor codificado en la línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de la expresión de citoquinas. Los receptores del sistema inmunitario innato presentan una amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que están ampliamente conservadas entre diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce como receptores tipo Toll (TLR) , debido a su homología con los receptores que se identificaron y nombraron por primera vez en la Drosophila, y que están presentes en células tales como macrófagos, células dendríticas, y células epiteliales.

Existen al menos diez TLR distintos en los mamíferos. Se han identificado los ligandos y las correspondientes cascadas de señalización de algunos de estos receptores. Por ejemplo, el TLR2 se activa por la lipoproteína de bacterias (por ejemplo, E. coli) , el TLR3 se activa por ARN bicatenario, el TLR4 se activa por lipopolisacáridos (es decir, LPS o endotoxinas) de bacterias Gram negativas (por ejemplo, Salmonella y E. coli O157:H7) , el TLR5 se activa por flagelinas de bacterias móviles (por ejemplo, Listeria) , el TLR7 reconoce y responde al imiquimod y el TLR9 se activa por secuencias CpG no metiladas de ADN patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF-κB, y otras moléculas de señalización que están implicadas en la regulación de la expresión de genes de citoquinas, incluyendo los que codifican el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) , interleuquina-1 (IL-1) , y ciertas quimioquinas.

Los documentos de Patente WO 2007/034817 y WO 2007/034917 desvelan compuestos de adenina que son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades virales y cánceres. El documento de Patente US 2006/0052403 desvela un medicamento tópico que comprende un compuesto de adenina. El medicamento es útil para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales,

enfermedades térmicas o enfermedades alérgicas. El documento de Patente WO 2006/117670 desvela derivados de C2-amido purina que son potentes modificadores de la respuesta inmunitaria que actúan selectivamente mediante la modulación del receptor TLR7. Los derivados son, por lo tanto, útiles para el tratamiento de enfermedades infecciosas, tales como hepatitis B y C, infecciones virales relacionadas genéticamente y enfermedades inflamatorias.

Sumario de la invención La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento por parte de los presentes solicitantes de que diversas moléculas pequeñas pueden modificar la señalización inmunoestimuladora mediada por TLR. Por

consiguiente, la presente solicitud se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas, y a métodos para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad del receptor tipo Toll 7 (TLR7) en los pacientes. En una realización, la invención comprende un compuesto de fórmula I:

que está representado por la fórmula la:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

R2 es H;

-L3-R3 es -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -O-i-butilo, -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -OCH2ciclopropilo, -OCH2-ciclobutilo, -OCH2CH2-ciclopropilo, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3, o (tetrahidrofuran-2-il) metoxi; R10 es halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; y

n es un número entero de 0 a 4; en la que "alquilo" es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que contiene de 1 a 20 átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se han reemplazado uno o más átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O, N, o S; y

"sustituido" significa que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC (=O) R, -C (=O) NRR -S (=O) 2O-, -S (=O) 2OH, -S (=O) 2R, -OS (=O) 2OR, -S (=O) 2NR, -S (=O) R, -OP (=O) (OR) 2, -P (=O) (OR) 2, -P (=O) (O-) 2, -P (=O) (OH) 2, -P (O) (OR) (O-) , -C (=O) R, -C (S) R, -C (O) OR, -C (O) O, -C (S) OR, -C (O) SR, -C (S) SR, -C (O) NRR, -C (S) NRR, -C (=NR) NRR, en los que cada X es independientemente F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente alquilo.

En otra realización, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al menos un principio activo adicional; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de una infección viral que comprende administrar, a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC,

inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa

NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos, y otros fármacos para el tratamiento del VHC, o las mezclas de los mismos.

Descripción detallada Ahora se hará referencia con detalle a ciertas reivindicaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. Aunque la invención se describirá junto con las reivindicaciones enumeradas, se ha de entender que no se pretende limitar la invención a esas reivindicaciones. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que se pueden incluir dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones.

Todos los documentos mencionados en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad a todos los efectos.

Definiciones A menos que se indique otra cosa, se pretende que los siguientes términos y frases como se usan en el presente documento tengan los siguientes significados:

Cuando se utilizan nombres comerciales en el presente documento, los presentes solicitantes pretenden incluir independientemente el producto de nombre comercial y el principio o principios activos farmacéuticos del producto de nombre comercial.

Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula Ia" significa un compuesto de fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas de los mismos, por ejemplo, "enoles" tautoméricos como se describen en el presente documento. De forma análoga, con respecto a los compuestos intermedios aislables, la expresión "un compuesto de fórmula (número) " significa un compuesto de esa fórmula y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20) , de 1 a 10 átomos de carbono (es... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

R2 es H; -L3-R3 es -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -O-i-butilo, -O-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -OCH2

ciclopropilo, -OCH2-ciclobutilo, -OCH2CH2-ciclopropilo, -OCH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CF3 o (tetrahidrofuran-2-il) metoxi; R10 es halógeno, ciano, azido, nitro, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, amino, heteroalquilo o heteroalquilo sustituido; y n es un número entero de 0 a 4;

en donde "alquilo" es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que contiene de 1 a 20 átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se han reemplazado uno o más átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado entre O, N o S; y "sustituido" significa tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre -X, -R, -O; =O, -OR, -SR, -S; -NR2, -N+R3,

=NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC (=O) R, -C (=O) NRR -S (=O) 2O-; -S (=O) 2OH, -S (=O) 2R, -OS (=O) 2OR, -S (=O) 2NR, -S (=O) R, -OP (=O) (OR) 2, -P (=O) (OR) 2, -P (=O) (O -) 2, -P (=O) (OH) 2, -P (O) (OR) (O -) , -C (=O) R, -C (S) R, -C (O) OR, -C (O) O -, -C (S) OR, -C (O) SR, -C (S) SR, -C (O) NRR, -C (S) NRR, -C (=NR) NRR, en donde cada X es independientemente F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente alquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que -L3-R3 es -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2CF3, -OCH2CH2CH2CH2OH u -OCH2-ciclopropilo.

3. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que -L3-R3 es -OCH2CH2CH2CH3.

5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

10

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 0.

7. El compuesto de la reivindicación 1 que es:

15

8. Composición farmacéutica que comprende:

al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende además:

al menos un principio activo adicional. 30

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que:

el al menos un principio activo adicional se selecciona entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VHC, o mezclas de los mismos.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el al menos un principio activo adicional se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) interferones seleccionados entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron) , rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys) , rIFN-alfa 2b (Intron A) , rIFN-alfa 2a (Roferon-A) , interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalina) , interferón alfacón-1 (Infergen) , interferón alfa-n1 (Wellferon) , interferón alfa-n3 (Alferon) , interferón-beta (Avonex, DL-8234) , interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510) , albinterferón alfa-2b (Albuferon) , IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron) , DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005) , PEG-Infergen, interferón lambda-1 pegilado (IL-29 pegilado) , belerofón y mezclas de los mismos;

(2) ribavirina y sus análogos seleccionados entre el grupo que consiste en ribavirina (Rebetol, Copegus) , taribavirina (Viramidina) y mezclas de los mismos;

(3) inhibidores de la proteasa NS3 del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en boceprevir (SCH503034, SCH-7) , telaprevir (VX-950) , TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191 y mezclas de los mismos;

(4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1 seleccionados entre el grupo que consiste en celgosivir (MX-3253) , Miglitol, UT-231B y mezclas de los mismos;

(5) hepatoprotectores seleccionados entre el grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibilina, MitoQ, y mezclas de los mismos;

(6) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en R1626, R7128 (R4048) , IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283) , MK-0608 y mezclas de los mismos;

(7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en PF868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir) , GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 y mezclas de los mismos;

(8) inhibidores de NS5A del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en AZD-2836 (A-831) , A-689 y mezclas de los mismos;

(9) agonistas de TLR-7 seleccionados entre el grupo que consiste en ANA-975, SM-360320 y mezclas de los mismos;

(10) inhibidores de ciclofilina seleccionados entre el grupo que consiste en DEBIO-025, SCY-635, NIM811 y mezclas de los mismos;

(11) inhibidores de IRES del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en MCI-067,

(12) potenciadores farmacocinéticos seleccionados entre el grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, PF4194477, TMC-41629, roxitromicina y mezclas de los mismos; y

(13) otros fármacos para el tratamiento del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en timosina alfa 1 (Zadaxin) , nitazoxanida (Alinea, NTZ) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilón (CPG-10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538) , Oglufanide, VX-497 (merimepodib) y mezclas de los mismos.

12. Agente farmacéutico de combinación que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VHC, o mezclas de los mismos.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en un método para el tratamiento de una infección viral.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13 que comprende al menos un principio activo adicional.

15. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en el que dicho al menos un principio activo adicional se selecciona entre el grupo que consiste en:

uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de alfaglucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VHC, o mezclas de los mismos, y en particular, en el que el al menos un principio activo adicional se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1) interferones seleccionados entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron) , rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys) , rIFN-alfa 2b (Intron A) , rIFN-alfa 2a (Roferon-A) , interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferone, Alfanative, Multiferon, subalina) , interferón alfacón-1 (Infergen) , interferón alfa-n1 (Wellferon) , interferón alfa-n3 (Alferon) , interferón-beta (Avonex, DL-8234) , interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510) , albinterferón alfa-2b (Albuferon) , IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron) , DA-3021, interferón alfa-2b glicosilado (AVI-005) , PEG-Infergen, interferón lambda-1 pegilado (IL-29 pegilado) , belerofón y mezclas de los mismos;

(2) ribavirina y sus análogos seleccionados entre el grupo que consiste en ribavirina (Rebetol, Copegus) , taribavirina (Viramidina) y mezclas de los mismos;

(3) inhibidores de la proteasa NS3 del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en boceprevir (SCH503034, SCH-7) , telaprevir (VX-950) , TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191 y mezclas de los mismos;

(4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1 seleccionados entre el grupo que consiste en celgosivir (MX-3253) , Miglitol, UT-231B y mezclas de los mismos;

(5) hepatoprotectores seleccionados entre el grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451, silibilina, MitoQ y mezclas de los mismos;

(6) inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en R1626, R7128 (R4048) , IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283) , MK-0608 y mezclas de los mismos;

(7) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir) , GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190 y mezclas de los mismos;

(8) inhibidores de NS5A del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en AZD-2836 (A-831) , A-689 y mezclas de los mismos;

(9) agonistas de TLR-7 seleccionados entre el grupo que consiste en ANA-975, SM-360320 y mezclas de los mismos;

(10) inhibidores de ciclofilina seleccionados entre el grupo que consiste en DEBIO-025, SCY-635, NIM811 y mezclas de los mismos;

(11) inhibidores de IRES del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en MCI-067,

(12) potenciadores farmacocinéticos seleccionados entre el grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, PF4194477, TMC-41629, roxitromicina y mezclas de los mismos; y

(13) otros fármacos para el tratamiento del VHC seleccionados entre el grupo que consiste en timosina alfa 1 (Zadaxin) , nitazoxanida (Alinea, NTZ) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilón (CPG10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538) , Oglufanide, VX-497 (merimepodib) y mezclas de los mismos.