Derivado de colestanol para uso combinado.

Un agente quimioterapéutico contra el cáncer que comprende, combinado,

un derivado de colestanol representado por la fórmula (1):**Fórmula**

(en donde G representa GlcNAc- o GlcNAc-Gal-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo, e irinotecán como agente anticanceroso.

Derivado de colestanol para uso combinado Campo de la invención La presente invención se refiere a un agente quimioterapéutico para el cáncer (en lo sucesivo referido como un "agente quimioterapéutico contra el cáncer") y, más particularmente, a un agente quimioterapéutico contra el cáncer que emplea un derivado de colestanol y un agente anticanceroso combinado.

Técnica anterior Hasta la fecha se han desarrollado y clasificado en función de su estructura, mecanismo de acción, etc. una variedad de agentes anticancerosos utilizados en la quimioterapia para el cáncer, que es un modo de terapia contra el cáncer. Sin embargo, la eficacia de tal agente anticanceroso empleado como agente único es insatisfactoria. En cambio, la terapia con múltiples fármacos que emplea una pluralidad de agentes anticancerosos se ha llevado a cabo principalmente en los últimos años desde el punto de vista de la supresión de los efectos secundarios adversos, y se ha reconocido la eficacia de la terapia multi-fármaco.

Bajo tales circunstancias, se desean tanto del desarrollo de la nueva combinación de quimioterapia anticancerosa, que tiene menos efectos secundarios adversos y una mayor eficacia que las quimioterapias convencionales, y el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos para el uso en la quimioterapia.

Mientras tanto, se ha encontrado previamente que un derivado de colestanol, en el que una cadena de azúcar tal como GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal-, o GlcNAc-se une al colestanol (el compuesto en el que el doble enlace en el anillo B del colesterol es saturado) , tiene una actividad antitumoral excelente (Documentos de Patente 1 a 4) .

Sin embargo, no se ha informado sobre casos en los que se empleen los derivados de colestanol anteriormente 30 mencionados y otro agente anticanceroso combinados.

La Solicitud de Patente Europea Núm. 09 718 009.5 (publicada como documento WO 2009/110235 y EP 2 251 014 A1 después de la fecha de presentación de la presente patente) describe el uso combinado de un derivado de colestanol y un agente anticanceroso. No se menciona el irinotecan como agente anticanceroso.

[Documento de Patente 1] JP-A-2000-191685

[Documento de Patente 2] JP-A-1999-60592

[Documento de Patente 3] WO 2005/007172 (Folleto)

[Documento de Patente 4] WO 2007/026869 (Folleto)

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Así, la presente invención está dirigida a la provisión de un agente quimioterapéutico contra el cáncer que tiene menos efectos secundarios y una eficacia excelente.

Medios para resolver los problemas 45 En vista de lo anterior, los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios exhaustivos, y han encontrado que un se puede lograr efecto anticanceroso notablemente potenciado mediante el empleo, combinado, de un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo y un agente quimioterapéutico conocido (agente anticanceroso) , y por lo tanto el uso combinado de estos agentes 50 farmacéuticos en la quimioterapia del cáncer es muy útil.

Por consiguiente, la presente invención está dirigida a los siguientes apartados (1) a (14) . (1) Un agente quimioterapéutico contra el cáncer que comprende, combinado, un derivado de colestanol representado por la fórmula (1) :

** (Ver fórmula) **

(en donde G representa GlcNAc-Gal-o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo, e irinotecán como un agente anticanceroso.

(2) Un agente quimioterapéutico contra el cáncer de acuerdo con el apartado (1) , que es un agente de composición.

(3) Un agente quimioterapéutico contra el cáncer de acuerdo con el apartado (1) anterior, que está en la forma de un kit que incluye un fármaco que contiene un derivado de colestanol y un fármaco que contiene un agente anticanceroso.

(4) Un agente quimioterapéutico contra el cáncer de acuerdo con el apartado (3) anterior, en donde el fármaco que contiene un derivado de colestanol es una formulación liposomal.

(5) El uso, combinado, de un derivado colestanol representado por la fórmula (1) :

** (Ver fórmula) **

(en donde G representa GlcNAc-Gal-o GlcNAc-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo e irinotecán como agente anticanceroso, para la producción de un agente quimioterapéutico contra cáncer.

Efectos de la invención A través del empleo del agente quimioterapéutico contra el cáncer y la quimioterapia contra el cáncer de acuerdo con la invención presente, se pueden realizar la prevención y tratamiento del cáncer con seguridad y mayor eficacia.

Breve descripción de los dibujos La Fig. 1-A es un gráfico que muestra los efectos inhibidores la proliferación celular de un agente anticanceroso (CDDP o L-OHP) , GC-CD, y un agente anticanceroso + GC-CD sobre células de colon 26; La Fig. 1-B es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de la proliferación celular de un agente anticanceroso (5-FU, PTX, DTX, o CPT) , GC-CD, y el agente anticanceroso + GC-CD sobre células de colon 26; La Fig. 1-C es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de la proliferación celular de CPA, GC-CD, y CPA + GC-CD sobre células de colon 26; La Fig. 2 es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de la proliferación celular de CDDP, GC-CD, y CDDP + GC-CD sobre células MKN45, células NCIH226, o células colo201; La Fig. 3 es un gráfico que muestra los efectos inhibidores de la proliferación celular de CDDP, GGC-CD, y CDDP + GGC-CD sobre células de colon 26, células MKN45, células NCIH226, o células colo201; La Fig. 4 es un gráfico que muestra el efecto antitumoral de la administración única de CDDP, GC-CD, y CDDP + GC-CD contra la diseminación peritoneal causada por las células de colon26 inoculadas por vía intraperitoneal en ratones; La Fig. 5 es un gráfico que muestra el efecto antitumoral de la administración múltiple de CDDP, GC-CD, y CDDP + GC-CD contra la diseminación peritoneal causada por las células de colon26 inoculadas por vía intraperitoneal en ratones; La Fig. 6 es un gráfico que muestra el efecto antitumoral de la administración sola, retardada de CDDP, GC-CD, y CDDP + GC-CD contra la diseminación peritoneal causada por las células de colon26 inoculadas por vía intraperitoneal en ratones, después de la confirmación de la diseminación peritoneal en el mesotelio de ratones; La Fig. 7 es un gráfico que muestra la tasa de supervivencia de ratones a los que se inocularon por vía intraperitoneal células de colon26, tras la administración única de CDDP, GC-CD, o CDDP + GC-CD (administración única de CDDP y administración doble de GC-CD, respectivamente) ;

La Fig. 8 es un gráfico que muestra el efecto de suprimir o reducir el crecimiento del tumor al que se inocularon por vía subcutánea en ratones células de colon26, tras la administración única de CDDP, GGC-CD, o CDDP + GGC-CD; y La Fig. 9 es un gráfico que muestra el efecto de inhibición de la metástasis de las células de colon26 en el pulmón, tras la administración única de CDDP, GC-CD, GGC-CD, CDDP + GC-CD, y CDDP + GGC-CD.

Descripción detallada de realizaciones preferidas Los derivados de colestanol específicos representados por la fórmula (1) y empleados en la presente invención son 10 todos compuestos conocidos.

Entre los derivados de colestanol que están representados por la fórmula (1) y en los que G es GlcNAc-Gal-, G es preferiblemente GlcNAcβ1, 3-Galβ-o GlcNAcβ1, 4-Galβ-.

Entre los derivados de colestanol (1) en los que G es GlcNAc-, G es preferiblemente GlcNAcβ-.

De estos, se prefieren las especies en las que G es GlcNAcβ1, 4-Galβ-y GlcNAcβ-.

Los derivados de colestanol anteriormente mencionados pueden ser producidos a través de un método, por ejemplo, 20 descrito en los Documentos de Patente 1-4 anteriormente mencionados o un método similar.

El derivado de colestanol representada por (1) forma fácilmente un complejo de inclusión con una ciclodextrina o un derivado de la misma. Por lo tanto, el derivado colestanol empleado en la presente invención puede ser un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo. En la formación de tales compuestos de inclusión, se deben tomar en consideración el tamaño de la molécula huésped que vaya a ser incluida, la interacción de Van der Waals entre la molécula huésped y la ciclodextrina, y el enlace de hidrógeno entre los grupos hidroxilo de la ciclodextrina y la molécula huésped. Por lo tanto, los compuestos huésped insolubles no siempre forman los compuestos de inclusión correspondientes. Sin embargo, el derivado colestanol de la presente invención puede formar buenas... [Seguir leyendo]

1. Un agente quimioterapéutico contra el cáncer que comprende, combinado, un derivado de colestanol

representado por la fórmula (1) :

** (Ver fórmula) **

(en donde G representa GlcNAc-o GlcNAc-Gal-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo, e irinotecán como agente anticanceroso.

2. Un agente quimioterapéutico contra el cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente de composición.

3. Un agente quimioterapéutico contra el cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de un kit que incluye un fármaco que contiene un derivado de colestanol y un fármaco que contiene un agente anticanceroso. 15

4. Un agente quimioterapéutico contra el cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el fármaco que contiene un derivado de colestanol es una formulación liposomal.

5. El uso combinado de un derivado colestanol representado por la fórmula (1) : 20

** (Ver fórmula) **

(en donde G representa GlcNAc-o GlcNAc-Gal-) o un compuesto de inclusión de ciclodextrina del mismo e irinotecán como agente anticanceroso, para la producción de un agente quimioterapéutico contra cáncer.