Dendrímeros carbosilano que presentan en su superficie grupos tiol terminales, su preparación y sus usos.

La invención se refiere a macromoléculas altamente ramificadas sintetizadas a partir de un núcleo de silicio o polifenólico,

de estructura carbosilano y funcionalizados en su periferia con grupos SH. Además, la invención se refiere a su procedimiento de obtención y sus usos como agentes antioxidantes y captadores de radicales para su uso en la industria alimentaria, cosmética e industria farmacéutica.

Dendrímeros carbosilano que presentan en su superficie grupos tiol terminales, su preparación y sus usos

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere a macromoléculas dendriméricas que contienen un esqueleto de naturaleza carbosilano y que presenta en su superficie grupos tiol (-SH). Los compuestos de la invención son potentes antioxidantes y captadores de radicales libres y de esta manera son útiles para su aplicación en los siguientes sectores de actividad: industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los compuestos que contienen grupos tioles, como por ejemplo el tioglicolato de amonio, 2-mercaptoetilamina y la carbocisteina entre otros, han sido ampliamente estudiados como agentes antioxidantes en el campo de la cosmética. En el tratamiento del cabello, el tiol más habitual de entre todos los usados es el ácido tioglicólico el cual debe usarse a pH básicos y presenta el inconveniente de tener un fuerte olor. Otros tioles menos usados son la cisteína o el ácido tioláctico ya que no son tan efectivos y resultan más irritantes para el cuero cabelludo. También pueden usarse ésteres glicólicos, como el tioglicolato de glicerol. Los dendrímeros son moléculas hiperramificadas de construcción arborescente, de tamaño y estructura tridimensional bien definidos y que poseen unas propiedades químicas uniformes debidas en parte a su baja polidispersidad. Debido a estas propiedades pueden ser aplicados en diferentes campos de la ciencia como catálisis a nanoescala, sensores químicos, micelas unimoleculares, imitación de la función de las enzimas, encapsulación de moléculas, reconocimiento molecular, agentes de diagnóstico y también como vehículos para el transporte de genes y fármacos, la electroquímica o la cosmética, entre otros. Revisiones excelentes que incluyen todas estas aplicaciones se encuentran publicadas en la bibliografía.1

Recientemente, un tipo de moléculas dendríticas que han adquirido una gran importancia son las que poseen grupos tiol (-SH) terminales, ya que estos, son capaces de otorgar propiedades características a la molécula dendrítica al funcionalizar su superficie de tal

forma que pueden actuar como potentes antioxidantes y captadores de radicales libres y de esta manera son útiles para su aplicación en los siguientes sectores de actividad: industria alimentaria, industria cosmética e industria farmacéutica.

Además, los dendrímeros son sistemas multivalentes que permiten la incorporación de múltiples funcionalidades -SH en la superficie de una única molécula, por lo que también pueden ser utilizados como plataformas de anclaje de diferentes moléculas a través de procesos de click chemistry como la adición tiol-eno.2

Sin embargo, no son muchos los sistemas dendríticos que contienen grupos tiol terminales descritos en la bibliografía hasta la fecha.3

En resumen, los dendrímeros son polímeros sintéticos con buenas propiedades para su uso en aplicaciones en diversos campos tecnológicos: responden de forma predecible en solución, pueden ser modificados ampliamente para portar múltiples ligandos con actividad biológica, pueden atravesar barreras biológicas y son fabricados con pocos defectos estructurales. Los dendrímeros de la presente invención suponen interesantes alternativas para el uso de derivados tiol en diversos campos como el de la cosmética.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención da lugar a macromoléculas dendríticas altamente ramificadas sintetizadas a partir de un núcleo polifuncional, denominadas dendrímeros, de estructura carbosilano, es decir que contienen en su estructura enlaces silicio-carbono y funcionalizados en su periferia con grupos tiol. Además, la invención proporciona un procedimiento para su obtención y sus usos como agentes antioxidantes.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un dendrímero dendrítico carbosilano (a partir de ahora compuesto de la invención) que comprende:

- una capa externa, que consiste, total o parcialmente, en unidades iguales o diferentes del grupo de fórmula (I):

\-------[(Ri)x-Y]p

(R2)3-p

(I)

dónde: R2 es un grupo alquilo (C1-C4), preferiblemente R2 es un grupo metilo; p es un número entero y varía entre 1 y 3, preferiblemente p es 1; y Ri es un grupo alquilo, donde x puede variar de 1 a 3.

Y es el grupo terminal -SH o -SCOMe

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, n-butilo, tert-butilo o sec-butilo, preferiblemente tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

Por "dendrímero carbosilano" se refiere en la presente invención a una macromolécula ramificada con forma esférica, donde el núcleo de crecimiento del dendrímero es polifuncional, las unidades, ramas o ramificaciones de crecimiento tienen esqueleto carbosilano y la capa externa, superficie o periferia del dendrímero incorpora grupos funcionales. Esta superficie o periferia sería la correspondiente a las extremidades de las ramificaciones.

Por "núcleo polifuncional" (Nu) se entiende en la presente invención a un elemento o compuesto polivalente enlazado de manera covalente con al menos dos ramificaciones, es decir, al menos deberá ser divalente. En una realización preferida, el núcleo es tetravalente y más preferiblemente, el núcleo es de silicio. Sin embargo, el núcleo puede ser cualquier derivado polifuncional a partir del cual sea posible crecer un dendrímero de naturaleza carbosilano, de los conocidos por un experto en la materia, como por ejemplo y sin limitarse, un núcleo polifenólico, o un núcleo amino o poliamino.

En una realización preferida, el dendrímero de la invención puede ser de primera, segunda o tercera generación. El término "generación" se refiere al número de ramificaciones iterativas que son necesarias para la preparación del dendrímero.

Sin embargo, el dendrímero también puede ser de generación cero, tal y como se representa en la fórmula (II):

Nu

p

(II)

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, R1 es un grupo alquilo (C1-C6); p es un número entero que varía entre 2 y 6, preferiblemente p es 4 cuando el núcleo es de silicio; e Y es el grupo terminal de fórmula SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (II) puede ser de fórmula (IIa):

Si-------[(Ri)x-Y]p

(IIa)

donde: Y y R1 están definidos anteriormente.

En otra realización preferida, el dendrímero es al menos de primera generación y se puede representar con la siguiente fórmula general (III):

(III)

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, Ra, R1 y R2, son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1-C6); m es un número entero que varía entre 1 y 3 preferiblemente m es 2; z es un número entero que varía entre 2 y 6; e Y es el grupo terminal de fórmula general SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (III) puede ser de fórmula (IIIa):

(IIIa)

donde: Y, R1, R2, Ra, m, z y p están definidos anteriormente.

En otra realización preferida, el dendrímero es al menos de segunda generación y se puede representar con la siguiente fórmula (IV):

NuRb-

(R2)3-p

(IV)

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, Ra, Rb, R1, R2 y R3, son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1-C6); m y n son iguales o diferentes y son un número entero que varía entre de 1 y 3; preferiblemente m y/o n es 2; y z es un número entero que varía entre 2 y 6; y R es el grupo terminal de fórmula general SH o SCOCH3. Si el núcleo es de silicio el dendrímero de fórmula (IV) puede ser de fórmula (IVa):

Si

RbSi

(IVa)

YI> Ü

donde: Y, Ra, Rb, R1, R2 y R3, m, n y z están definidos anteriormente.

En otra realización preferida, el dendrímero es al menos de tercera generación y se puede representar con la siguiente fórmula (V):

/RaSi-(-[(R1)x--------Y]p )

' (R2)3-p

(V)

H

NuReSiRb-----Si-

iT i

(R4>3-q (R3)

3-n'

donde: Nu representa un núcleo polifuncional como se define anteriormente, Ra, Rb, Rc, R1, R2, R3y R4son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1-C6); m, n y q son iguales o diferentes y es un número entero que... [Seguir leyendo]

1. Dendrimero carbosilano que comprende

a) un núcleo polifuncional del que parten las ramificaciones (Nu)

b) al menos una generación, y

c) una capa extema, que consiste, total o parcialmente, en unidades iguales o diferentes del grupo de fórmula general (I):

NS¡-----[(Ri)x-Y]p

(R2)3-p

(I)

dónde: R es un grupo alquilo (C1-C4), p varía entre 1 y 3, y

Y es un grupo de la lista que comprende -SCOCHa, -SH

2. Dendrimero según la reivindicación 1, donde el núcleo es un átomo de silicio.

3. Dendrimero según la reivindicación 1, donde el núcleo es polifenólico.

4. Dendrimero según la reivindicación 3 donde el núcleo es trisustituido.

5. Dendrimero según la reivindicación 3, donde el núcleo es hidroquinona.

6. Dendrimero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde p es 1.

7. Dendrimero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es metilo.

8. Dendrimero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde en (Ri)x X= 1.

9. Dendrimero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde en (Ri)x X= 3.

10. Dendrimero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho dendrimero es al menos de primera generación con la siguiente fórmula (III):

Nu ^Ra-Si-([(R^x Y]p

' (R2)3-p

Olí)

dónde: Ra, R2y Ri, son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (Ci-C6); m tiene un valor de 1 a 3; z está comprendido entre 2 y 6;

Y es el grupo de fórmula general -SCOCH3, -SH

11. Dendrímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho dendrímero es al menos de segunda generación con la siguiente fórmula (IV):

NuRbSi-

(R3).

3-n

-RaSi-f-[(Ri)x--------Y]p )

(R2)3-p

(IV)

dónde: Ra, Rb R2, R3, Ri, son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C1- Ce);

m y n son iguales o diferentes y tienen un valor de 1 a 3 z está comprendido entre 2 y 6;

Y es el grupo de fórmula general -SCOCH3, -SH

12. Dendrímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho dendrímero es al menos de tercera generación con la siguiente fórmula (V):

Nu

RaSi-^[(R, )x (R2)3-p

^l)

'n /q,

(V)

dónde: Ra, Rb, Rc R2.R3, R1 y R4 son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo

(0,-06);

m, n y q son iguales o diferentes y tienen un valor de 1 a 3 z está comprendido entre 2 y 6;

Y es el grupo de fórmula general -SCOCH3, -SH

13. Dendrímero según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde Ra, Rb, o Rc o son iguales o diferentes, y representan un grupo alquilo (C2-C4).

14. Dendrímero según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde R2, R3 o R4 son de forma independiente un grupo metilo.

15. Procedimiento de obtención de los dendrímeros según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

La adición tiol-eno de ácido tioacetico a un dendrímero que contiene un núcleo de silicio o polifenolico y grupos alilo terminales y posterior desprotección con cloruro de hidrogeno.

16. Procedimiento de obtención de los dendrímeros según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 14, que comprende:

El tratamiento de una disolución en THF del dendrímero precursor que contiene un núcleo de silicio o polifenolico y grupos -CH2X (X= halógeno) terminales con tioacetato de potasio (KSAc) y posterior desprotección con cloruro de hidrogeno.

17. Uso de los dendrímeros según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la elaboración de una formulación cosmética.

18. Uso de los dendrímeros según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la elaboración de una formulación cosmética para el tratamiento del cabello.

19. Composición cosmética o dermatológica que comprende al menos un dendrímero según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Composición según la reivindicación 19 que además comprende otro principio activo.

21. Uso de los dendrímeros según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, como agente antioxidante y captador de radicales en una formulación cosmética bien sea para uso capilar, dermatológico, para las uñas, pestañas y máscaras de ojos.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

ESPAÑA

N.° solicitud:

Fecha de presentación de la solicitud: 19.02.2014 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

(5) int. ci.: Ver Hoja Adicional

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

Documentos citados

Rei vi nd icaciones afectadas

WO 2014016460 A1 (UNIVERSIDAD DE ALCALA DE HENARES y FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DEL HOSPITAL GREGORIO MARAÑON) 30.01.2014, todo el documento.

R ACOSTA ORTIZ et al., Progress ¡n Organic Coatings 2010, vol 69, págs 463-469. "Novel second generation dendrimer with terminal thiol groups and its thiol-ene photopolymerization with unsaturated monomers", esquemas 2 y 3.

1-21

1-16