Conjugados de oligómero-agonista opioide.

Compuesto de agonista opioide que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico,

soluble en agua, teniendo el compuesto la fórmula:**fórmula**

en la que:

R1 es metilo;

R2 es OH;

R3 es metilo;

R4 es hidrógeno;

Y1 es oxígeno; y

n es un número entero desde 1 hasta 30.

Conjugados de oligómero-agonista opioide Referencia cruzada a solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad según 35 U.S.C. §119(e) de la solicitud provisional de EE.UU. con n.2 de serie 6/96387, presentada el 12 de marzo de 27.

Campo de la invención

Esta invención proporciona agonistas opioides modificados químicamente que presentan determinadas ventajas con respecto a agonistas opioides que carecen de la modificación química. Los agonistas opioides modificados químicamente descritos en el presente documento están relacionados con y/o tienen aplicación/aplicaciones en los campos del descubrimiento de fármacos, la farmacoterapia, la fisiología, la química orgánica y la química de polímeros.

Antecedentes de la invención

Durante mucho tiempo se han usado agonistas opioides, tales como morfina, para tratar pacientes que padecen dolor. Los agonistas opioides ejercen sus efectos analgésicos y otros farmacológicos a través de interacciones con receptores de opioides, de los que existen tres clases principales: receptores mu (p), receptores kappa (k) y receptores delta (8). La mayoría de los agonistas opioides usados clínicamente son relativamente selectivos para receptores mu, aunque los agonistas opioides tienen normalmente actividad agonista en otros receptores de opioides (particularmente a concentraciones aumentadas).

Los opioides ejercen sus efectos inhibiendo selectivamente la liberación de neurotransm¡sores, tales como acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y sustancia P.

Farmacológicamente, los agonistas opioides representan una clase importante de agentes empleados en el manejo del dolor. Desafortunadamente, el uso de agonistas opioides está asociado con la posibilidad de abuso. Además, la administración oral de agonistas opioides a menudo da como resultado un metabolismo de primer paso significativo. Además, la administración de agonistas opioides da como resultado efectos mediados por el SNC significativos, tales como respiración lenta, lo que puede dar como resultado la muerte. Por tanto, una reducción de una cualquiera de estas u otras características potenciará su atractivo como fármacos terapéuticos.

La presente invención trata de abordar estas y otras necesidades en la técnica, proporcionando un conjugado de un oligómero no peptídico, soluble en agua y un agonista opioide.

Sumario de la invención

En una o más realizaciones de la invención, se proporciona un compuesto, comprendiendo el compuesto un residuo de un agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico, soluble en agua, tal como se define en las reivindicaciones.

Se describe un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide kappa unido covalentemente (mediante una unión estable preferiblemente) a un oligómero no peptídico, soluble en agua [en el que se entiende que un agonista opioide kappa (i) es selectivo preferentemente para receptores de opioides kappa con respecto a tanto receptores de opioides mu como receptores de opioides delta dentro de la misma especie de mamífero, y (ii) tendrá actividad agonista en el receptor kappa].

Se describe un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide mu unido covalentemente (mediante una unión estable preferiblemente) a un oligómero no peptídico, soluble en agua [en el que se entiende que un agonista opioide kappa (i) es selectivo preferentemente para receptores de opioides mu con respecto a tanto receptores de opioides kappa como receptores de opioides delta dentro de la misma especie de mamífero, y (ii) tendrá actividad agonista en el receptor mu].

En una o más realizaciones de la divulgación, se proporciona un compuesto, comprendiendo el compuesto un residuo de un agonista opioide unido covalentemente mediante una unión estable a un oligómero no peptídico, soluble en agua, en el que el agonista opioide tiene una estructura abarcada por la siguiente fórmula:

N

Fórmula I

en la que:

R1 es H o un radical orgánico [tal como metilo, etilo y -C()CHs]; R2 es H u OH;

R3 es H o un radical orgánico;

R4 es H o un radical orgánico;

la línea discontinua ("") representa un doble enlace opcional;

Y1 es O (oxígeno) o S; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en

En una o más realizaciones de la divulgación, se proporciona una composición, comprendiendo la composición:

(i) un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente mediante una unión estable a un oligómero no peptídico, soluble en agua; y

(ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se describe una forma de dosificación, comprendiendo la forma de dosificación un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente mediante una unión estable a un oligómero no peptídico, soluble en agua.

Se describe un método, comprendiendo el método unir covalentemente un oligómero no peptídico, soluble en agua a un agonista opioide.

Se describe un método, comprendiendo el método administrar un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente mediante una unión estable a un oligómero no peptídico, soluble en agua.

Se describe un método, comprendiendo el método unir (por ejemplo, unir selectivamente) receptores de opioides mu, en el que dicha unión se consigue administrando un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico, soluble en agua. Se describe un método, comprendiendo el método unir (por ejemplo, unir selectivamente) receptores de opioides mu, en el que dicha unión se consigue administrando una cantidad eficaz a un paciente mamífero de un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico, soluble en agua.

Se describe un método, comprendiendo el método unir (por ejemplo, unir selectivamente) receptores de opioides kappa, en el que dicha unión se consigue administrando un compuesto que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico, soluble en agua. Se describe un método, comprendiendo el método unir (por ejemplo, unir selectivamente) receptores de opioides kappa, en el que dicha unión se consigue administrando una cantidad eficaz a un paciente mamífero de un compuesto que comprende un residuo de un

y

(sin considerar la estereoquímica), en los que R6 es un radical orgánico [incluyendo C()CH3].

agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico, soluble en agua.

Estos y otros objetos, aspectos, realizaciones y características de la invención resultarán más completamente evidentes cuando se lean junto con la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en esta memoria descriptiva, las formas singulares "un/o", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Al describir y reivindicar la presente invención, se usará la siguiente terminología según las definiciones descritas a continuación.

"Oligómero no peptídico, soluble en agua", indica un oligómero que es soluble en al menos el 35% (en peso), preferiblemente en más del 7% (en peso), y más preferiblemente soluble en más del 95% (en peso), en agua a temperatura ambiente. Normalmente, una preparación acuosa no filtrada de un oligómero "soluble en agua" transmite al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 95%, de la cantidad de luz transmitida por la misma disolución tras filtrarse. Sin embargo, lo más preferido es que el oligómero soluble en agua sea soluble en al menos el 95% (en peso) en agua o completamente soluble en agua. Con respecto a ser "no peptídico", un oligómero es no peptídico cuando tiene menos del 35% (en peso) de residuos de aminoácido.

Los términos "monómero", "subunidad monomérica" y "unidad monomérica" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a una de las unidades estructurales básicas de un polímero u oligómero. En el caso de un homooligómero, una unidad estructural de repetición individual forma el oligómero. En el caso de un cooligómero, se repiten dos o más unidades estructurales, o bien en un patrón o bien aleatoriamente, para formar el oligómero. Oligómeros preferidos son homooligómeros. El oligómero no peptídico, soluble en agua comprende normalmente uno o más monómeros unidos en serie para formar una cadena de monómeros. El oligómero puede formarse a partir de un tipo de monómero individual (es decir,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de agonista opioide que comprende un residuo de un agonista opioide unido covalentemente a un oligómero no peptídico, soluble en agua, teniendo el compuesto la fórmula:

en la que:

R1 es metilo;

R2 es OH;

R3 es metilo;

R4 es hidrógeno;

Y1 es oxígeno; y

n es un número entero desde 1 hasta 3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es un número entero desde 1 hasta 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 6.

4. Composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o composición según la reivindicación 4, para su uso en terapia.