Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de la cisteína proteasa.

Un compuesto que es:

N-(1-cianociclopropil)-5 4,4-difluoro-5-fenil-2(S)-(2,

2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida;

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida;

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida;

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida;

N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclohexil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida;

N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-5-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida;

N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-5-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida;

N-(1-cianociclopropil)-5,5-difluoro-6-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)hexanamida; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de la cisteína proteasa

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de las cisteína proteasas, en particular, las catepsinas B, K, L, F, y S y por tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por estas proteasas. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un resto cisteína en 1 el sitio catalítico de la enzima. Las cisteína proteasas están asociadas a la degradación y procesamiento normales de las proteínas. La actividad aberrante de las cisteína proteasas, por ejemplo, como consecuencia de una mayor expresión o una actividad potenciada, sin embargo puede tener consecuencias patológicas. En este aspecto, ciertas cisteína proteasas están asociadas a una serie de estados patológicos, incluyendo la artritis, distrofia muscular, inflamación, invasión tumoral, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacromática y 15 otras. Por ejemplo, en tumores se encuentran niveles incrementados de catepsina B y la redistribución de la enzima, sugiriendo así un papel de la enzima en la invasión y metástasis tumorales. Además, la actividad aberrante de la catepsina B está implicada en estados patológicos tales como la artritis reumatoide, artrosis, Pneumocystis carinii, pancreatitis aguda, enfermedad inflamatoria de las vías aéreas y trastornos óseos y articulares.

La expresión prominente de la catepsina K en osteoclastos y células multi-nucleares relacionadas con los osteoclastos y su alta actividad colagenolítica sugiere que la enzima está involucrada en la resorción ósea mediada por osteoclastos y, por tanto, en anomalías óseas como las que se producen en la osteoporosis. Además, la expresión de catepsina K en los pulmones y su actividad elastinolítica sugieren que la enzima también desempeña un papel en trastornos pulmonares.

La catepsina L está implicada en la proteólisis lisosómica normal así como en diversos estados patológicos, incluyendo, pero limitados a, metástasis de melanomas.

La catepsina S está implicada en la enfermedad de Alzheimer y en ciertos trastornos autoinmunes, incluyendo, pero 3 limitados a la diabetes de inicio juvenil, esclerosis múltiple, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, dolor neuropático, y tiroiditis de Hashimoto. Además, la catepsina S está implicada en: trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitados a asma; y respuestas inmunes alógenas, incluyendo, pero no limitado a, rechazo de trasplantes de órganos o injertos de tejido.

En vista del número de enfermedades en las que se reconoce que un aumento en la actividad de la cisteína proteasa contribuye a la patología y/o la slntomatología de la enfermedad, las moléculas que inhiben la actividad de esta clase de enzimas, en particular moléculas que inhiben las catepsinas B, K, L, F, y/o S, serán útiles por tanto como agentes terapéuticos.

El documento WO 25/21487 desvela una nueva clase de compuestos que son Inhibidores de las cisteína proteasas, incluyendo pero no limitado a, inhibidores de las catepsinas K, L, S y B. Los compuestos del documento WO 25/21487 son útiles para tratar enfermedades en las que está indicada la inhibición de la resorción ósea, tales como la osteoporosis, artrosis y la artritis reumatoide.

El documento WO 3/75836 desvela una nueva clase de compuestos que son Inhibidores de las cisteína proteasas, incluyendo pero no limitado a las catepsinas K, L, S y B. Los compuestos del documento WO 3/75836 son útiles para tratar enfermedades en las que está indicada la inhibición de la resorción ósea, tales como la osteoporosis.

El documento WO 25/4142 desvela derivados de amida dlflurorada como inhibidores de la catepsina S, K, L y B, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus N-óxidos, sus usos como agentes terapéuticos y los métodos para su fabricación.

En un aspecto, esta invención se refiere a un compuesto que es:

N-(1 -cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1 (S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida;

N-(1 -cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1 (S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida;

N-(1-cianociclopropil)-4,4-d¡fluoro-5-cicloprop¡l-2(S)-(2,2,2-tr¡fluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)pentanamida;

N-(1-cianociclopropil)-4,4-d¡fluoro-4-cicloprop¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)butanam¡da;

N-(1-c¡anociclopropil)-4,4-d¡fluoro-4-ciclohex¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)butanam¡da; N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5,5-d¡fluoro-5-cicloprop¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida; N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5,5-d¡fluoro-5-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida; y

N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5,5-d¡fluoro-6-fen¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)hexanamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización, la Invención proporciona un compuesto que es N-(1-cianoc¡cloprop¡l)-4,4-difluoro-5-c¡cloprop¡l- 2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)pentanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un segundo aspecto, esta Invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto reivindicado o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables en mezcla con uno o más excipientes adecuados.

En un tercer aspecto, esta invención se refiere a un compuesto reivindicado o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables o a una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una enfermedad en un animal mediada por la catepslna S. Normalmente, la composición farmacéutica es para su uso en un método que comprende la administración de la composición farmacéutica al animal que comprende una cantidad 25 terapéuticamente eficaz del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en mezcla con uno o más excipientes adecuados.

Se desvela un método en el que se usa un compuesto reivindicado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de un paciente sometido a terapia en donde la terapia provoca una respuesta inmune. 3 En un caso, la terapia provoca una respuesta inmune perjudicial en el paciente. Normalmente, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable son para su uso en un método que comprende la administración al paciente del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En un caso, la respuesta inmune está mediada por moléculas del MHC de clase II. El compuesto se puede administrar antes, simultáneamente, o después de la terapia. En un caso, la terapia implica el tratamiento con un agente biológico. En otro ejemplo, la terapia implica el 35 tratamiento con una molécula pequeña.

El agente biológico puede ser una proteína o un anticuerpo. En un caso, el agente biológico es un anticuerpo monoclonal. El agente biológico puede ser, pero no está limitado a Remicade®, Refacto® Referon-A®.Factor VIII, Factor Vil, Betaserono®, Epogeno®, Enbrel®, ¡nterferón beta, Botox®, Fabrazyme®, Elspar®, Cerezyme®, Myobloc®, 4 Aldurazyme®, Verluma®, interferón alfa, Humira®, Aranesp®, Zevalin® u OKT3. En un caso, el tratamiento implica el uso de heparina, heparina de bajo peso molecular, procainamida o hidralazina.

La invención también se refiere al uso de un compuesto reivindicado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento. En una realización, el medicamento es para su uso en el 45 tratamiento de una enfermedad mediada por la catepsina S.

Se desvela el uso de un compuesto reivindicado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para terapia de combinación con un agente biológico, en el que el compuesto de esta invención trata la respuesta inmune provocada por el agente biológico. En un caso, el compuesto(s) de la 5 invención se administra antes de la administración del agente biológico. En otro ejemplo, el compuesto(s) de la invención se administra al mismo tiempo que el agente biológico. En un ejemplo más, el compuesto(s) de la invención se administra después de la administración del agente biológico.

Además, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo 55 contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:

"Alicíclico" significa un resto caracterizado por la disposición de los átomos de carbono en estructuras de anillos no... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es:

N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-4,4-difluoro-5-fen¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)pentanamida; N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-4,4-difluoro-4-fenil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)etilamino)butanamida; N-(1-cianoc¡cloprop¡l)-4,4-difluoro-5-c¡clopropil-2(S)-(2,2,2-tr¡fluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida;

N-(1 -cianociclopropil)-4,4-difluoro-4-ciclopropil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1 (S)-(4-fluorofenil)etilamino)butanamida; N-(1-cianoc¡cloprop¡l)-4,4-difluoro-4-c¡clohexil-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)butanam¡da;

N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5,5-d¡fluoro-5-c¡clopropil-2(S)-(2,2,2-tr¡fluoro-1(S)-(4-fluorofenil)et¡lam¡no)pentanam¡da; N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5,5-d¡fluoro-5-fen¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)pentanam¡da; y N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-5,5-d¡fluoro-6-fen¡l-2(S)-(2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofen¡l)et¡lam¡no)hexanam¡da; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es N-(1-cianociclopropil)-4,4-difluoro-5-ciclopropil-2(S)- (2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino)pentanamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en un método para tratar una enfermedad en un animal mediada por la catepsina S.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una de sus 3 sales farmacéuticamente aceptables en mezcla con uno o más excipientes adecuados.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 para su uso en un método para tratar una enfermedad en un animal mediada por la catepsina S.

6. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 5 en la que la enfermedad se selecciona

del grupo constituido por artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico, asma y dolor.

7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un animal de una enfermedad mediada por la catepsina

S.

8. Uso según la reivindicación 7 en el que la enfermedad se selecciona del grupo constituido por artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave, psoriasis, pénfigo vulgar, enfermedad de Graves, lupus eritematoso

sistémico, asma y dolor.