Compuestos de piruvamida como inhibidores del alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo.

Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula,

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

en la que:**Fórmula**

-R1 es independientemente -H o -R1A;

-R1A es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1;

-R2 es -H;

-R3 es independientemente -H o -R3A;

-R3A es alquilo C1-3 alifático saturado;

-R4 es -R4A;

-R4A es -Me;

-R5 es -H;

-R6 es -H o -R6A;

-R6A es alquilo C1-3 alifático saturado;

-R7 es -H, -R7A o -R7B;

-R7A es alquilo C1-6 alifático saturado;

-R7B es independientemente -L7B1, -R7BB o -R7BB;

-L7B1- es alquileno C1-3 alifático saturado;

-R7BB es independientemente -R7BB1, -R7BB2, -R7BB3 o -R7BB4;

-R7BB1 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;

-R7BB2 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;

-R7BB3 es cicloalquilo C3-7, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2, o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - RX2;

-R7BB4 es cicloalquilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - RX2;

-R8 es -H;

-R9 es independientemente -H o -R9A;

-R9A es alquilo C1-4 alifático saturado;

-R10 es independientemente -R10A, -R10B, -R10C o -R10D;

-R10A es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;

-R10B es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;

-R10C es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;

-R10D es heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;

o -R9 y -R10, tomados junto con el átomo de nitrógeno y el átomo de carbono al que están unidos respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5-7 no aromático, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2, o que está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;

-R11 es independientemente -H, -R11A o -R11B;

-R11A es independientemente -RZ1, -RZ2, -RZ3, -RZ4, -RZ5, -LZ-RZ2, -LZ-RZ3, -LZ-RZ4 o -LZ-RZ5;

-RZ1 es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX1;

cada -RZ2 es cicloalquilo C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;

cada -RZ3 es independientemente -RZ3A o -RZ3B;

cada -RZ3A es heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;

cada -RZ3B es heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;

cada -RZ4 es independientemente fenilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes - RX3;

cada -RZ5 es heteroarilo C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX3;

cada -LZ- es alquileno C1-4 alifático saturado;

-R11B es -CRJ1RJ2-C(≥O)-NRJ3RJ4;

-RJ1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;

-RJ2 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;

-RJ3 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;

-RJ4 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; o-NRJ3RJ4 es un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -RX2;

-R12 es independientemente -H o -R12A;

-R12A es alquilo C1-4 alifático saturado;

en donde cada -RX1 se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -ORS, -OCF3, -NH2, -NHRS, -NRS

2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil C1-4)-piperizino, -NHC(≥O)RS, -NRSC(≥O)RS, -C(≥O)RS, -C(≥O)OH, -C(≥O)ORS, -C(≥O)NH2, -C(≥O)NHRS, -C(≥O)NRS 2, -C(≥O)-pirrolidino, -C(≥O)-piperidino, -C(≥O)-morfolino, -C(≥O)-piperizino, -C(≥O)-{N-(alquil C1-4)- piperizino}-, -SRS, -S(≥O)RS y -S(≥O)2RS;

en donde cada -RS es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo;

en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RSS, -CF3, -OH, -ORSS o -OCF3, en donde cada -RSS es alquilo C1-4 alifático saturado;

y en donde cada -RX2 se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I, -RT, fenilo, -OH, -ORT, -C(≥O)RT, -NH2, -NHRT, -NRT 2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino,

N-(alquil C1-4)-piperizino, -NHC(≥O)RT y -NRTC(≥O)RT;

en donde cada -RT es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo;

en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RTT, -CF3, -OH, -ORTT o -OCF3, en donde cada -RTT es alquilo C1-4 alifático saturado;

y en donde cada -RX3 se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I,

-RV,

-CH≥CH2, -C≥CH, ciclopropilo,

-CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2,

-CN,

-NO2,

-OH, -ORV,

-LV-OH, -LV-ORV,

-O-LV-OH, -O-LV-ORV,

-NH2, -NHRV, -NRV 2,

pirrolidino, piperidino, morfolino,

piperizino, N-(alquil C1-4)-piperizino,

-LV-NH2, -LV-NHRV, -LV-NRV 2,

-LV-pirrolidino, -LV-piperidino, -LV-morfolino,

-LV-piperizino, -LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino},

-LV-imidazol-2-ilo, -LV30 -{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo},

-O-LV-NH2, -O-LV-NHRV, -O-LV-NRV 2,

-O-LV-pirrolidino, -O-LV-piperidino, -O-LV-morfolino,

-O-LV-piperizino, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-piperizino},

-O-LV-imidazol-2-ilo, -O-LV-{N-(alquil C1-4)-imidazol-2-ilo},

-NHC(≥O)RV, -NRVC(≥O)RV,

-C(≥O)RV,

-C(≥O)OH, -C(≥O)ORV,

-C(≥O)NH2, -C(≥O)NHRV, -C(≥O)NRV 2,

-C(≥O)-pirrolidino, -C(≥O)-piperidino, -C(≥O)-morfolino,

-C(≥O)-piperizino, -C(≥O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-,

-NHC(≥O)NH2, -NHC(≥O)NHRV, -NHC(≥O)NRV 2,

-NHC(≥O)-pirrolidino, -NHC(≥O)-piperidino, -NHC(≥O)-morfolino,

-NHC(≥O)-piperizino, -NHC(≥O)-{N-(alquil C1-4)-piperizino}-,

-S(≥O)2RV,

-S(≥O)2NH2, -S(≥O)2NHRV, -S(≥O)2NRV 2, y

≥O;

en donde cada -LV- es alquileno C1-4 alifático saturado;

en donde cada -RV es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo,

-CH2-fenilo, heteroarilo C5-6 o -CH2-heteroarilo C5-6;

en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3;

en donde cada heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, -RVV, -CF3, -OH, -ORVV o -OCF3;

en donde cada -RVV es alquilo C1-4 alifático saturado;

y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3 pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- o - OCH2CH2-;

y adicionalmente, dos grupos adyacentes -RX3, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico C5-7.

Compuestos de piruvamida como inhibidores del alérgeno de la peptldasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo Solicitud reiacionada

Esta solicitud se refiere a la solicitud de patente británica con número 1001070.0 presentada el 22 de enero de 2010. Campo técnico

La presente Invención se refiere de forma general al campo de los compuestos terapéuticos, y más específicamente a determinados compuestos de piruvamida (por comodidad, denominados colectivamente en el presente documento como "compuestos de PVA"), que, entre otras, inhibe el alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo (por ejemplo, Der p 1, Der f 1, Eur m 1). La presente invención también pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y dichos compuestos y composiciones para su uso, tanto /n v/'fro como /n v/'vo, Inhibe el alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo, y en el tratamiento de enfermedades y trastornos que están mediados por el alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; que se mejoran mediante la inhibición de un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; asma; rinitis; conjuntivitis alérgica; dermatitis atópica; una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo; una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; y atopla canina.

Antecedentes

Se citan en el presente documento un número de patentes y publicaciones para describir en más detalle y divulgar la Invención y el estado de la técnica al que la invención pertenece.

En toda esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que la siguen, salvo que el contexto exija otro significado, se entenderá que la palabra "comprenden" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros.

Debe tenerse en cuenta que, tal como se usa en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más tales vehículos.

Los Intervalos se expresan normalmente como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otra realización incluye desde el un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", debe entenderse que el valor particular constituye otra realización.

Enfermedades alérgicas

Las enfermedades alérgicas, tal como asma, rinitis, conjuntivitis y eczema, son problemas sanitarios globales que no se han podido contener con las medicaciones existentes. Estas dolencias clínicas se inician y desencadenan en individuos genéticamente susceptibles por su exposición a una diversa gama de sustancias conocidas como alérgenos. Existen numerosas fuentes de alérgenos, pero los asociados con entornos domésticos son especialmente importantes como desencadenantes de enfermedades, ya que las personas están expuestas a ellos durante periodos prolongados. Entre los alérgenos domésticos, los derivados de los ácaros del polvo doméstico (HDM, por sus siglas en inglés) son globalmente la causa más significativa de enfermedades alérgicas. Estos ácaros se encuentran abundantemente en hogares, lugares de trabajo, zonas de ocio, y en vehículos de transporte públicos y privados. La sensibilización crónica a los se puede producir en cualquier momento de la vida, y las posteriores reagudizaciones debidas a la exposición repetida a alérgenos aumentan la probabilidad de que dolencias poco importantes tales como rinitis alérgica escalen a asma, que es más grave. Además, los ácaros del polvo doméstico crean problemas sanitarios a los animales que cohabitan con los seres humanos. Por ejemplo, la condición de atopia canina es una dolencia heredada que da lugar a una miscelánea de afecciones alérgicas de la piel, nariz y ojos (Sture et al., 1995). Los síntomas perennes suelen estar asociados con la sensibilización y posterior reexposición a los alérgenos de los ácaros del polvo. Está bien descrito que los ácaros del polvo doméstico están reconocidos como desencadenantes significativos de síntomas alérgicos perennes en perros, dando como resultado una necesidad de tratamiento veterinario para aliviar síntomas de la enfermedad. Los síntomas observados en perros se parecen mucho a los observados en la dermatitis atópica y la conjuntivitis de los seres humanos.

La preeminencia de los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico como desencadenante de dolencias alérgicas ha dado como resultado una necesidad de comprender por qué son alérgicos. Los estudios sobre la base molecular de alergenicidad han revelado que el alérgeno HDM de mayor interés clínico es la cisterna peptidasa. Sorprendentemente, esta actividad peptidasa contribuye decisivamente al desarrollo de la alergia a los alérgenos

HDM de forma general y a otros alérgenos espectadores no relacionados con los HDM.

Se conocen varias especies de ácaros del polvo (por ejemplo, Dermatophagoldes pteronysslnus, Dermatophagoldes farlnae, Dermatophagoldes slboney y Euroglyphus maynel) y cada uno de ellos produce numerosas proteínas alérgicas. Los alérgenos ara las diferentes especias se pueden clasificar en grupos diferentes que muestran reactividad ¡nmunológlca cruzada porque son proteínas muy Idénticas con secuencias de aminoácidos conservadas. En el caso de los HDM, los alérgenos del Grupo 1 (por ejemplo, Der p1, Der f1, Eur m 1) subyacen > 95% de la alergia de HDM y se trata de una familia fuertemente conservada de cisterna peptldasas. El funcionamiento normal de estas cisterna peptldasas en ácaros es como enzimas digestivas que tienen la capacidad de digerir proteínas estructurales resistentes en escamas secas de piel exfoliada que constituye un componente significativo de la dieta de los HDM. El grado de conservación de secuencia de aminoácidos de los alérgenos de cisterna peptldasa del Grupo 1 de HDM (>90%) es tal que se pueden considerar como funclonalmente Idénticas, con fines de descubrimiento de fármacos, una única diana terapéutica. También se sabe que un alérgeno clínicamente significativo procedente de otro àcaro con una distribución geográfica más restringida, Blomla troplcalls, es una cisterna peptldasa relacionada y muestra reactividad ¡nmunológlca con los alérgenos del Grupo 1 procedentes de los ácaros del polvo doméstico. Esto sugiere que un Inhibidor de los alérgenos del Grupo 1 de los HDM se podría aplicar de una forma más general como Inhibidores de moléculas relacionadas en todas las especies de ácaros que causan alergia.

Los alérgenos del Grupo 1 de los HDM son desencadenantes principales del asma y otras dolencias alérgicas. Cuando se inhalan, su actividad peptldasa escinde proteínas que (I) aumenta la permeabilidad del epitelio de las vías respiratorias permitiendo el acceso, para sí mismos y para otros alérgenos no de peptidasa, a células dendrítlcas presentadoras de antígenos, y (¡I) desencadena eventos de señalización de inician respuestas inmunológicas al fenotipo Th2. Amos eventos ¡nielan alergia, y deben recapitularse para mantenerla. El bloqueo de estas etapas alérgicas esenciales de alto nivel en la sensibilización alérgica mediante la inhibición de la actividad de la cisterna peptldasa de los alérgenos del Grupo 1 podría proporcionar por tanto la base de un enfoque único para el tratamiento y la prevención de la alergia.

Alérgenos del Grupo 1 de los HDM como diana terapéutica

Las personas están expuestas a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico (HDM) hasta 23 horas al día; en consecuencia, estos alérgenos son de la mayor significación clínica en una gama de dolencias clínicas que comparten un valor elevado de IgE como marcador molecular de la enfermedad. Los estudios basados longitudinales y cruzados basados en población demuestran que una reacción positiva en la prueba cutánea del anticuerpo de IgE contra los alérgenos de los HDM está asociada con el asma, rinitis persistente, conjuntivitis alérgica o dermatitis atóplca (Arruda et al., 1991 ; Gelber et al., 1993; Miyamoto et al., 1968; Peat et al., 1996; Peat et al., 1991 ; Pollart et al., 1989; Smith et al., 1969; Spoñk et al, 1990). En individuos genéticamente predispuestos, los primeros encuentros con estos alérgenos pueden desencadenar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que:

1° Kl

X

o R

rt n!

O

R"

R 6° 6 R R o

es independientemente -H o -R

1A.

-R^ es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R

-R^ es -H;

-R^ es independientemente -H o -R^;

-R^ es alquilo C1-3 alifático saturado;

-R^ es -R^;

-R^ es -Me;

-R^ es -H;

-Rs es -H o -R^;

-R^ es alquilo C1-3 alifático saturado;

-R^ es -H, -R^ o -R^;

-R^ es alquilo C1-6 alifático saturado;

-R^ es independientemente -E^,

-E^^- es alquileno C1-3 aiifático saturado;

-R es independientemente -R , -R , -R o -R ;

-R^^ es independientemente feniio o naftiio, y está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^; -R^^^ es heteroariio C5-10, y está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^;

R7BB3 gg cicloaiquiio C3-7. y está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^, o está opcionalmente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -

R""

X1.

-R7BB O -R7BB;

X2

7ÉB4

es cicloaiquiio C510 saturado puenteado, y está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -

9A.

-E-R^, -E-R^ o -E-R^;

-R

R^;

-R^ es -H;

-R^ es independientemente -H o -R -R^ es alquilo C1-4 alifático saturado;

-R^° es independientemente -R'°^, -R'°^, -R^°^ o -R^°^;

-R^°^ es independientemente feniio o naftiio, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^; -R^ es heteroariio C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^;

-R^°^ es cicloaiquiio C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^;

-R^°^ es heterociclilo C3-10 no aromático, y está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^; o -R^ y -R^°, tomados junto con el átomo de nitrógeno y ei átomo de carbono ai que están unidos respectivamente, forman un anillo lactama heterocíclico C5 7 no aromático, que está opcíonaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^, o que está opcíonaimente condensado a un anillo benceno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^;

-FE es independientemente -H, -R^ o -R^;

-R^ es independientemente -R^, -R^, -R^, -R^, -R^, -E-R^,

-R^^ es alquilo C1-6 alifático saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R*'; cada -R^ es cicloaiquiio C3-7 saturado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^; cada -R^ es independientemente -R^ o -R^;

cada -R^ es heterociclilo C3-7 no aromático, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^; cada -R^ es heterociclilo C5-10 saturado puenteado, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^;

cada -R^ es independientemente feniio o naftiio, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles - R*3;

cada -R^ es heteroariio C5-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^; cada -E- es alquileno C1-4 alifático saturado;

-R"^ es -CR^R^-C(=0)-NR^R^;

-R^ es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;

-R^ es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado;

-R^ es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, feniio o bencilo;

-R^ es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, feniio o bencilo; o-NR^R^ es un grupo heterociclilo C3-10, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^;

-R^ es independientemente -H o -R^;

-R^^ es alquilo C1-4 alifático saturado;

en donde cada -R^ se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I, fenilo, -CF3, -OH, -OR^, -OCF3, -NH2, -NHR^, -NR%, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N- (alquil CiJ-piperizino, -NHC(=0)R^, -NR^C(=0)R^, -C(=0)R^, -C(=0)OH, -C(=0)OR^, -C(=0)NH2, -C(=0)NHR^, -C(=0)NR 2, -C(=0)-pirrol¡dino, -C(=0)-p¡per¡d¡no, -C(=0)-morfolino, -C(=0)-piperizino, -C(=0)-{N-(alqu¡l C1-4)- piperizino}-, -SR , -S(=0)R^ y -S(=0)zRS;

en donde cada -R^ es independientemente alquilo Ci-6alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - R^s, -CF3, -OH, -OR^ o -OCF3, en donde cada -R^ es alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -R^ se selecciona independientemente entre:

-F, -Cl, -Br, -I, -R\ fenilo, -OH, -OR\-C(=0)R\ -NH2, -NHR\ -NR^2, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil Ci-4)-piperiz¡no, -NH0(=O)R^y-NR^C(=O)R^;

en donde cada -R^ es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo o -CH2-fenilo; en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - R^, -CF3, -OH, -OR^ o -OCF3, en donde cada -R^ es alquilo C1-4 alifático saturado; y en donde cada -R^ se selecciona independientemente entre:

-F.- Cl, -Br, -I,

-R\

-CH=CH2, -C=CH, ciclopropilo,

-CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2,

-CN,

-NO2,

-OH, -OR^,

-¡2-OH, -L^-OR^,

-O-L^-OH, -O-L^-OR^,

-NH2, -NHR\ -NR^, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperizino, N-(alquil Ci-4)-piper¡z¡no,

-L-NH2, -L^-NHR^, -L-NR 2,

-L^-pirrolidino, -L^-piperidino, -L^-morfolino,

-L^-piperizino, -l2-{N-(alqu¡l Ci-4)-p¡per¡z¡no},

-L^-imidazol-2-ilo, -L^-{N-(alquil Ci-^)-imidazol-2-ilo},

-0-I7-NH2, -O-L^-NHR^, -O-L^-NR 2,

-O-L^-pirrolidino, -O-L^-piperidino, -O-L^-morfolino,

-O-L^-piperizino, -0-L^-{N-(alqu¡l Ci-4)-p¡per¡z¡no},

-O-L^-imidazol-2-ilo, -0-l2-fN-(alquil Ci-4)-im¡dazol-2-ilo},

-NHC(=0)R^, -NR^C(=0)R ,

-C(=0)R\

-C(=0)OH, -C(=0)OR^,

-C(=0)NH2, -C(=0)NHR\ -C(=0)NR^,

-C(=0)-pirrol¡dino, -C(=0)-piper¡dino, -C(=0)-morfolino,

-C(=0)-piperizino, -C(=0)-{N-(alqu¡l Ci-4)-p¡per¡z¡no}-,

-NHC(=0)NH2, -NHC(=0)NHR\ -NHC(=0)NR^,

-NHC(=0)-pirrol¡dino, -NHC(=0)-piper¡dino, -NHC(=0)-morfol¡no,

-NHC(=0)-p¡perizino, -NHC(=0)-{N-(alqu¡l Ci-4)-p¡per¡z¡no}-,

-S(=0)2R\

-S(=0)zNH2, -S(=0)2NHR\ -S(=0)2NR^2, y =0;

en donde cada -l2- es alquileno C1-4 alifático saturado;

en donde cada -R^ es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado, fenilo,

-CH2-fenilo, heteroarilo C5-6 o -CH2-heteroarilo C5-6;

en donde cada fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl, -Br, -I, - R^,-CF3, -OH,-OR^o-OCFs;

en donde cada heteroarilo C5-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre: -F, -Cl,

-Br, -I, -R^, -CF3, -OH, -OR^ o -OCF3;

en donde cada -R^ es alquilo C1-4 alifático saturado;

y adicionalmente, dos grupos adyacentes -R^ pueden formar juntos -OCH2O-, -OCH2CH2O-, -CH2OCH2- o - OCH2CH2-;

y adicionalmente, dos grupos adyacentes -R^, junto con los átomos en el anillo a los que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico C5-7 o un anillo heterocíclico C5-7.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -R^ es -R^, en donde -R^ es -¡Pr.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que -R^ es -H y -R^ es -H.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -R^ es -R^\ y -R^ es -tBu.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -Ff es -R^; -R^ es -L^-

p7BB. _,_7B1_ gg -R?BB gg y _p7BÉl gg ^g¡¡g

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -R^ es -H; -R^° es -R^; y -R^ es fenilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles -R^.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de tas reivindicaciones 1 a 5, en ei que -R^ es -H; -R^° es -R^; y -R^ es piridilo, y está opcionaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^.

8. Un compuesto de acuerdo con una cuaiquiera de tas reivindicaciones 1 a 5, en ei que -R^ es -H; -R^° es -R^;

y -R^ es independientemente indazoiiio, bencimidazoiiio, benzotiazoiiio, quinoiiniio o isoquinoiiniio, y está opcionaimente sustituido con uno o más sustituyeles -R^.

9. Un compuesto de acuerdo con una cuaiquiera de tas reivindicaciones 1 a 5, en ei que -R^ es -H; -R^° es -R^; y -R^ es independientemente:

10. Un compuesto de acuerdo con una cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 5, en ei que ei grupo -N(R^)-C(=0)-R^° es ei siguiente grupo:

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que: -R" es-R^;

-R^es-L^-R^;

-)7- es -CH2- o -CH(Me)-; y

-R^ se selecciona independientemente entre:

12. Un compuesto de acuerdo con una cuaiquiera de ias reivindicaciones 1 a 10, en ei que: -R" es -R"B;

-R'" es independientemente -H, -Me, -Et, -nPr o -¡Pr;

-R^ es -H;

-NR^R^ se seiecciona independientemente entre:

1,2,3,4-tetrah¡dro-¡soqu¡nol¡n-2-¡lo, y 2,3-d¡h¡dro-1 H-¡ndol-1 -¡lo; y -R^es -H.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que

cada -R*\ si está presente, se selecciona Independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR^, -NH2, -NHR^, -NR^, plrrolldlno, plperldlno, morfollno, plperlzlno, N-(alqull Ci-4)-piperlz¡no, -NHC(=0)R^, -NR^C(=0)R^, -C(=0)NH2, - C(=0)NHR , -C(=0)NR^2, -C(=0)-p¡rrolldlno, -C(=0)-p¡perldlno, -C(=0)-morfollno, -C(=0)-p¡perlzino y -C(=0)-{N- (alqull Ci-4)-piperlz¡no}-; y

cada -R , si está presente, se selecciona Independientemente entre: -R\ -OH, -OR\ -C(=0)R^, -NH2, -NHR^, -NR^2, plrrolldlno, plperldlno, morfolino, plperlzlno, N-(alqull Ci-4)-piper¡z¡no, -NHC(=0)R^y-NR^C(=0)R^.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada -R^ si está presente, se selecciona Independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -R\ -CN, -OH, -OR^ -NH2, -NHR , -NR^2, plrrolldlno, plperldlno, morfollno plperlzlno, N-íalquil Ci-4)-p¡per¡z¡no, -L^-NH2, -L^-NHR\ -L-NR^2, -L^-pirrolidlno, - L^-pIperldlno, -L^-morfol¡no, -L-plperlzlno, -L-{N-(alqull Ci-4)-p¡per¡z¡no}, -C(=0)OH, -C(=0)OR^, -C(=0)NH2, - C(=0)NHR\ -C(=0)NR^, -NHC(=0)NH2, -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR^, -S(=0)2NR^y =0.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que cada -R^, si está presente, se selecciona Independientemente entre: -F, -Cl, -Br, -I, -R\ -OH, -OR^, -NH2, -NHR^, -NR^2, plrrolldlno, plperldlno, morfollno, plperlzlno y N-(alqull Ci-4)-piperlz¡no.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

PVA-001 a PVA-005,

PVA-008 a PVA-013,

PVA-015 a PVA-017,

PVA-019 a PVA-086,

PVA-089,

PVA-092 a PVA-099,

PVA-102a PVA-122,

PVA-124a PVA-138,

PVA-141-PVA-144, y PVA-146-PVA-216.

17. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un vehículo, un dlluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

18. Un método para preparar una composición que comprende premezclar un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso en un método de tratamiento de:

asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de un virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria; o asma infectiva causada por una infección vírica;

hiperreactividad bronquial asociada con asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma; remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma;

asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema; o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica;

rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE; dermatitis atópica;

una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo;

una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; o atopia canina.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes usados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

22. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:

asma, por ejemplo, asma atópica; asma alérgica; asma atópica bronquial mediada por IgE; asma bronquial; asma extrínseca; asma inducida por alérgenos; asma alérgica agravada por una infección de un virus respiratorio; asma infectiva; asma infectiva causada por una infección bacteriana; asma infectiva causada por una infección fúngica; asma infectiva causada por una infección protozoaria; o asma infectiva causada por una infección vírica;

hiperreactividad bronquial asociada con asma; o hipersensibilidad bronquial asociada con asma; remodelación de las vías respiratorias asociada con una enfermedad pulmonar alérgica, por ejemplo, remodelación de las vías respiratorias asociada con asma;

asma presentada simultáneamente con una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por ejemplo, asma presentada simultáneamente con enfisema; o asma presentada simultáneamente con bronquitis crónica; rinitis, por ejemplo, rinitis alérgica; rinitis perenne; rinitis persistente; o rinitis mediada por IgE; conjuntivitis alérgica, por ejemplo, conjuntivitis mediada por IgE; dermatitis atópica;

una afección alérgica que está desencadenada por los ácaros del polvo;

una afección alérgica que está desencadenada por un alérgeno de la peptidasa 1 del Grupo de los ácaros del polvo; o atopia canina.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el tratamiento comprende además el tratamiento con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre los agentes usados, o que posiblemente se van a usar, en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.

24. un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa del Grupo 1 de los ácaros del polvo, ;'n v/fro, que comprende poner en contacto dicho alérgeno de la peptidasa del Grupo 1 de los ácaros del polvo con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

25. Un método para inhibir un alérgeno de la peptidasa del Grupo 1 de los ácaros del polvo en una célula, ;n v/fro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso como acaricida.

27. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para su uso como acaricida.

28. Una composición acaricida que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

29. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 como acaricida.

30. Un método para destruir ácaros, que comprende exponer dichos ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

31. Un método para controlar una población de ácaros que comprende exponer ácaros a una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.