Compuestos de 4,5,7,8-tetrahidro-2H-imidazo[1,2-a]pirrolo[3,4-e]pirimidina como inhibidores de la PDE1.

Compuesto de Fórmula I **Fórmula**

donde

(i) Q es C(≥

S), C(≥N(R20)) o CH2;

(ii) L es un enlace simple, -N(H)-, -CH2;

(iii) R1 es H o C1-4 alquilo;

R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno;

(iv) R5 es

a) -D-E-F, donde: D es C1-4 alquileno;

E es arileno;

F es haloC1-4alquilo o heteroarilo;

donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más halo, C1-4alquilo o haloC1-4alquilo (v) R6 es

arilo

opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o C1-6alcoxi,

(vi) n ≥ 0;

(vii) R20 es H, C1-4alquilo o C3-7cicloalquilo,

en forma libre o de sal.

Compuestos de 4, 5, 7, 8-tetrahidro-2H-imidazo[1, 2-a]pirrolo[3, 4-e]pirimidina como inhibidores de la PDE1

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos n. ° 61/120.441, 5 presentada en diciembre de 2008, a la cual se remite al destinatario experto en la materia.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a compuestos de 4, 5, 7, 8-tetrahidro- (opcionalmente 4-tioxo o 4-imino) - (1H 10 o 2H) -imidazo[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidina o 4, 5, 7, 8, 9-pentahidro- (opcionalmente 4-tioxo o 4-imino) - (1H o 2H) -pirimido[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidina opcionalmente sustituidos, preferiblemente Compuestos de Fórmula I como se describen más adelante, a procesos para su producción, a su uso como fármacos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. De especial interés son los compuestos nuevos de utilidad como inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1) , por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la vía 15 intracelular de receptores de dopamina D1, como la enfermedad de Parkinson, la depresión, la narcolepsia, los daños a la función cognitiva, como por ejemplo en la esquizofrenia, o trastornos que pueden mejorar a través de una potenciación de la vía de señalización de progesterona, como por ejemplo la disfunción sexual femenina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 20

Se han identificado once familias de fosfodiesterasas (PDE) , pero solo las PDE de la Familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE) , han demostrado interferir tanto en las vías de señalización del calcio como en las de los nucleótidos cíclicos (por ejemplo, AMPc y GMPc) . Los tres genes conocidos de CaM-PDE, PDE1A, PDE1B y PDE1C, están todos expresados en el tejido del sistema nervioso 25 central. PDE1A está expresado en todo el cerebro, con niveles mayores de expresión en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y el cerebelo, y a un nivel bajo en el cuerpo estriado. PDE1A también está expresado en el pulmón y en el corazón. PDE1B está expresado predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, el tracto olfativo y el cerebelo, y su expresión guarda correlación con las regiones del cerebro que presentan altos niveles de inervación dopaminérgica. Aunque PDE1B está expresado principalmente en el sistema nervioso 30 central, puede detectarse en el corazón. PDE1C está expresado principalmente en el epitelio olfatorio, las células granulosas del cerebelo y el cuerpo estriado. PDE1C también está expresado en el corazón y en el músculo liso vascular.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos disminuyen la señalización del AMPc y GMPc intracelular 35 mediante la hidrólisis de estos nucleótidos cíclicos con sus respectivos 5'-monofosfatos inactivos (5'AMP y 5'GMP) . Las CaM-PDE desempeñan un papel crucial a la hora de interferir en la transducción de señales en las células cerebrales, en concreto dentro de una zona del cerebro conocida como los ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación de los receptores de glutamato tipo NMDA y/o la activación de los receptores de dopamina D2 dan lugar a un aumento de las concentraciones de calcio intracelulares, lo que conduce a la 40 activación de inductores tales como la quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y la calcineurina dependiente de calmodulina y a la activación de las CaM-PDE, lo que da lugar a una reducción de AMPc y GMPc. Por otro lado, la activación de los receptores de dopamina D1 conduce a la activación de las ciclasas de nucleótidos, lo que da lugar a un aumento de AMPc y GMPc. A su vez, estos nucleótidos cíclicos activan la proteína quinasa A (PKA; proteína quinasa dependiente del AMPc) y/o la proteína quinasa G (PKG; proteína 45 quinasa dependiente del GMPc) que fosforilan elementos de la vía de transducción de señales posteriores tales como DARPP-32 (fosfoproteína regulada por dopamina y AMPc) y proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB) . A su vez, la DARPP-32 fosforilada inhibe la actividad de las proteínas fosfatasas 1 (PP-1) , aumentando de este modo el estado de fosforilación de proteínas de sustrato tales como el receptor de progesterona (PR) , lo que conduce a la inducción de respuestas fisiológicas. Los estudios en roedores han 50 sugerido que inducir la síntesis de AMPc y GMPc a través de la activación del receptor de dopamina D1 o progesterona mejora la señalización de progesterona asociada a diversas respuestas fisiológicas, incluida la respuesta de lordosis asociada a la receptividad al apareamiento en algunos roedores. Véase Mani, et al., Science (2000) 287: 1053, al cual se remite al destinatario experto en la materia.

Por tanto, las CaM-PDE pueden afectar a las vías de señalización reguladas por dopamina y otras vías de señalización intracelular en los ganglios basales (cuerpo estriado) , lo que incluye, sin carácter limitativo, las vías de señalización intracelular de óxido nítrico, noradrenérgicas, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor MPA) , de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A) , de receptor cannabinoide, de péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) , de DARPP-32, 60 y de endorfina.

La actividad fosfodiesterasa (PDE) , en concreto la actividad fosfodiesterasa 1 (PDE1) , funciona en el tejido cerebral como reguladora de la actividad locomotora y del aprendizaje y la memoria. La PDE1 es una diana terapéutica para la regulación de las vías de señalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, lo que incluye, sin carácter limitativo, una vía de señalización intracelular del receptor de dopamina D1, del receptor de dopamina D2, de óxido nítrico, noradrenérgica, de neurotensina, de CCK, de VIP, de serotonina, de glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA) , de GABA, de acetilcolina, de adenosina (por ejemplo, receptor A2A) , de receptores cannabinoides, de péptido natriurético (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) , de endorfina y una 5 vía de señalización de progesterona. Por ejemplo, la inhibición de PDE1B debería actuar para potenciar el efecto de un agonista de dopamina D1 al proteger el GMPc y AMPc de la degradación y, de manera similar, debería inhibir las vías de señalización del receptor de dopamina D2 mediante la inhibición de la actividad PDE1. La elevación crónica de los niveles de calcio intracelular está ligada a la muerte celular en numerosos trastornos, particularmente en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de 10 Parkinson y la enfermedad de Huntington y en trastornos del sistema circulatorio que conducen a ictus e infarto de miocardio. Por tanto, los inhibidores de la PDE1 son potencialmente útiles en enfermedades caracterizadas por una disminución de la actividad de señalización del receptor de dopamina D1, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la depresión, la narcolepsia y el deterioro de las facultades cognitivas. Los inhibidores de la PDE1 también son útiles en enfermedades que pueden paliarse mediante la 15 mejora de la señalización de progesterona, como la disfunción sexual femenina.

El documento WO 2006/133261 (Peng y Hiyan) describe determinados compuestos de 7, 8-dihidro-imidazo[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidín-4-ona sustituidos y compuestos de 7, 8, 9-trihidro-[1H o 2/f]-pirimido [1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidín-4 (5H) -ona sustituidos, procesos para su producción, su uso como fármacos. Xia et al., 20 J. Met. Chem. 1997, 40, 4372-4377 describe determinadas pirazolo[3, 4, -d]pirimidinas policíclicas sustituidas. El documento WO 2008/070095 (Fienberg et al.) describe el uso de compuestos descritos en la presente memoria que inhiben la fosfodiesterasa 1 (PDE1) , por ejemplo, que inhiben la supresión mediada por PDE1 del receptor de dopamina D1 y/o de las vías de señalización de progesterona. El documento WO 2008/063505 (Sharon y Feinberg) describe el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 1 (PDE1) para el tratamiento y/o 25 profilaxis de la narcolepsia.

Por tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban selectivamente la actividad PDE1, especialmente la actividad PDE1A y/o PDE1B.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Los aspectos de la invención se describen en las reivindicaciones independientes. Determinadas características preferidas u opcionales se describen en las reivindicaciones dependientes.

También se dan a conocer compuestos de 4, 5, 7, 8-tetrahidro- (opcionalmente 4-tioxo o 4-imino) - (1H o 2H) -imidazo[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidina o 4, 5, 7, 8, 9-pentahidro- (1H o 2H) -pirimido[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidina opcionalmente sustituidos, en forma... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula I

Fórmula I

donde 5

(i) Q es C (=S) , C (=N (R20) ) o CH2;

(ii) L es un enlace simple, -N (H) -, -CH2;

(iii) R1 es H o C1-4 alquilo; 10

R2 es H y R3 y R4 juntos forman un enlace de di, tri o tetrametileno;

(iv) R5 es

a) -D-E-F, donde:

D es C1-4 alquileno; 15

E es arileno;

F es haloC1-4alquilo o heteroarilo;

donde D, E y F están independiente y opcionalmente sustituidos por uno o más halo, C1-4alquilo o haloC1-4alquilo

(v) R6 es 20

arilo

opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o C1-6alcoxi,

(vi) n = 0;

(vii) R20 es H, C1-4alquilo o C3-7cicloalquilo, 25

en forma libre o de sal.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre cualquiera de los siguientes:

en forma libre o de sal.

3. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 12-18 en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de cualquiera de las siguientes afecciones: enfermedad de Parkinson, piernas inquietas, temblores, disquinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer y trastornos de la movilidad inducidos por fármacos; depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno bipolar, ansiedad, trastorno del sueño, 10 narcolepsia, deterioro de las facultades cognitivas, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome X frágil, abstinencia de psicoestimulantes y/o drogadicción; enfermedad cerebrovascular, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar y/o disfunción sexual; asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias; y/o disfunción sexual femenina, amenorrea asociada al ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas 15 menopáusicos, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, cáncer, hipotiroidismo, hiperplasia del endometrio o carcinoma inducido por estrógenos.

5. Compuesto para el uso según la reivindicación 4, donde la afección es enfermedad de Parkinson, deterioro de las facultades cognitivas o narcolepsia. 20

6. Compuesto para el uso según la reivindicación 5 para tratar la narcolepsia que comprende además la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma-hidroxibutirato a un paciente que los necesite.

7. Compuesto para el uso según la reivindicación 4, donde dicha afección es disfunción sexual femenina, que comprende además opcionalmente la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre un grupo que consiste en estradiol, estriol, ésteres de estradiol, progesterona y progestinas a una paciente que los necesite.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en un vehículo compatible oftálmicamente para el ojo para su uso en un método de tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente 35 aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la psicosis, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno esquizofreniforme, el trastorno psicótico, el trastorno delirante y la manía, como en episodios maniacos agudos y trastorno bipolar.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente 40 aceptable, para su uso en un método de tratamiento del traumatismo craneoencefálico.

11. Análogo de prostaglandina para ser administrado de manera concomitante, simultánea o secuencial con el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 12-18, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de alargamiento o mejora del crecimiento de las pestañas. 45

12. Compuesto según la reivindicación 1, donde L es -N (H) - and R6 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más halo, hidroxi o C1-6alcoxi, en forma libre o de sal.

13. Compuesto según la reivindicación 1 o 12 donde R5 es -D-E-F y D es metileno, E es fenileno y F es 50 heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o más halo, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, en forma libre o de sal.

14. Compuesto según la reivindicación 12, donde R5 es -D-E-F y

D es metileno, 55

E es fenileno y

F es heteroarilo,

en forma libre o de sal.

15. Compuesto según la reivindicación 1 o 12 donde R5 es -D-E-F y D es metileno, E es fenileno, F es piridilo, en forma libre o de sal.

16. Compuesto según la reivindicación 1 o 12 donde R5 es -D-E-F y D es metileno, E es fenileno, F es haloC1-4alquilo, en forma libre o de sal. 5

17. Compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 seleccionado de entre cualquiera de los siguientes:

y

en forma libre o de sal.

18. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 seleccionado de entre cualquiera de los siguientes:

en forma libre o de sal. 15