Compuestos basados en sangliferina.

Compuesto según la fórmula (I) a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 representan independientemente alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilarilo o alquenilheteroarilo pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico; o R1 y/o R2 representa hidrógeno;

y en la que uno o más átomos de carbono de R1 y/o R2 que no forman parte de un grupo arilo o heteroarilo están reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S(O)p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en la que uno o más átomos de carbono de R1 y/o R2 están reemplazados opcionalmente por carbonilo;

o R1 y R2 se unen para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene el átomo de nitrógeno mostrado y en la que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S(O)p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en la que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están reemplazados opcionalmente por carbonilo y pudiendo estar el anillo heterocíclico opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo;

y en la que uno o más átomos de carbono de un grupo R1 y/o R2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno;

R3 representa H o -(CO)x-alquilo;

R4 representa H u OH;

R5 representa H, OH u ≥O;

n representa un enlace sencillo o doble con la salvedad de que cuando n representa un doble enlace R4 representa H;

m representa un enlace sencillo o doble con la salvedad de que cuando m representa un doble enlace R5 representa H; y

x representa 0 ó 1;

incluyendo cualquier tautómero del mismo; o un isómero del mismo en el que el enlace C≥C en C26, 27 mostrado como trans es cis; e incluyendo un aducto de metanol del mismo en el que se forma un cetal mediante la combinación de los grupos ceto en C-53, si está presente, e hidroxilo en C-15 y metanol.

Compuestos basados en sangliferina

Introducción 5

La presente invención se refiere a análogos de sangliferina, que son útiles como inhibidores de ciclofilina, por ejemplo en el tratamiento de la infección viral producida por virus tales como el virus de la hepatitis C (VHC) , virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La presente invención también proporciona métodos para su uso en medicina, en particular para el tratamiento de una infección por VHC, VHB y VIH, y en 10 enfermedades en las que es útil la inhibición del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP) tal como distrofia muscular.

Antecedentes de la invención Hepatitis C

El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN de cadena positiva, y su infección es la principal causa de hepatitis tras una transfusión. El VHC es la infección crónica portada por la sangre más común y es la principal causa de muerte por enfermedad hepática en los Estados Unidos. La Organización Mundial de la Salud estima que hay más 20 de 170 millones de portadores crónicos de infección por VHC, que constituye aproximadamente el 3% de la población mundial. Entre los pacientes infectados por VHC no tratados, aproximadamente el 70%-85% desarrollan infección crónica por VHC, y por tanto están en alto riesgo de desarrollar cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. En los países desarrollados, el 50-76% de todos los casos de cáncer hepático y dos tercios de los trasplantes de hígado se deben a infección crónica por VHC (Manns et al, 2007) . 25

Además de las enfermedades hepáticas, los pacientes infectados de manera crónica también pueden desarrollar otras enfermedades crónicas relacionadas con el VHC, y sirven como fuente de transmisión a otros. La infección por VHC produce complicaciones no hepáticas tales como artralgias (dolor articular) , exantema cutáneo y daño a órganos internos, principalmente al riñón. La infección por VHC representa una importante carga para la atención 30 sanitaria global, y actualmente no hay ninguna vacuna disponible para la hepatitis C (Strader et al., 2004; Jacobson et al. 2007; Manns et al., 2007; Pawlotsky, 2005; Zeuzem & Hermann, 2002) .

Tratamiento de VHC

El tratamiento de referencia (standard of care, SoC) actual son inyecciones subcutáneas de interferón-α pegilado (pIFNα) y dosificación oral del fármaco antiviral ribavirina durante un periodo de 24-48 semanas. El éxito en el tratamiento se define por una respuesta virológica sostenida (SVR) , que se define por la ausencia de ARN de VHC en el suero al final del periodo de tratamiento y 6 meses después. Las tasas de respuesta global a SoC dependen principalmente del genotipo y los niveles de ARN de VHC antes del tratamiento. Es más probable que los pacientes 40 con genotipo 2 y 3 respondan a SoC que los pacientes infectados con el genotipo 1 (Melnikova, 2008; Jacobson et al., 2007) .

Un número significativo de pacientes con VHC no responden adecuadamente al tratamiento SoC, o no pueden tolerar la terapia debido a efectos secundarios, lo que conduce a problemas frecuentes relacionados con la 45 finalización del ciclo completo. La tasa de SVR clínica global de SoC es sólo de aproximadamente el 50% (Melnikova, 2008) . El desarrollo de resistencia es otro factor subyacente para el fracaso del tratamiento (Jacobson et al. et al. 2007) . El SoC también está contraindicado en algunos pacientes que no se consideran candidatos para el tratamiento, tales como pacientes con episodios significativos pasados de depresión o enfermedad cardiaca. Los efectos secundarios del SoC, que conducen frecuentemente a interrupción del tratamiento, incluyen enfermedad 50 seudogripal, fiebre, fatiga, enfermedad hematológica, anemia, leucopenia, trombocitopenia, alopecia y depresión (Manns et al., 2007) .

Considerando los efectos secundarios asociados con los prolongados tratamientos usando SoC, el desarrollo de resistencia y la tasa global de éxito por debajo del nivel óptimo, se necesitan urgentemente nuevos tratamientos más 55 eficaces y más seguros para el tratamiento de la infección por VHC. Los objetivos de los nuevos tratamientos incluyen potencia mejorada, perfil de toxicidad mejorado, perfil de resistencia mejorado, calidad de vida mejorada y la mejora resultante en el cumplimiento de los pacientes. El VHC tiene un ciclo de vida corto y por tanto es común el desarrollo de resistencia a fármacos durante la terapia farmacológica.

Se están desarrollando fármacos novedosos para terapia antiviral dirigida específicamente contra la hepatitis C (STAT-C) que seleccionan como diana proteínas virales tales como la ARN polimerasa viral NS5B o la proteasa viral NS3 (Jacobson et al, 2007; Parfieniuk et al., 2007) . Además, también se están desarrollando compuestos novedosos que seleccionan como diana proteínas humanas (por ejemplo ciclofilinas) en lugar de dianas virales, lo que podría esperarse que conduciría a una reducción en la incidencia de resistencia durante la terapia farmacológica (Manns et 65 al., 2007; Pockros, 2008; Pawlotsky J-M, 2005) .

Inhibidores de ciclofilina

Las ciclofilinas (CyP) son una familia de proteínas celulares que desempeñan una actividad peptidil-prolil cis-trans isomerasa que facilita los cambios conformacionales y el plegamiento de la proteína. Las CyP están implicadas en 5 procesos celulares tales como regulación de la transcripción, respuesta inmunitaria, secreción de proteínas y función mitocondrial. El virus VHC recluta CyP para su ciclo de vida durante la infección de seres humanos. Originalmente, se pensó que las CyP estimulan la actividad de unión al ARN de la proteína no estructural del VHC ARN polimerasa NS5B que promueve la replicación del ARN, aunque se han propuesto varias hipótesis alternativas incluyendo una necesidad de la actividad PPlasa de CyP. Se cree que diversas isoformas de CyP, incluyendo A y B, están 10 implicadas en el ciclo de vida del VHC (Yang et al., 2008; Appel et al., 2006; Chatterji et al., 2009; Gaither et al., 2010) . La capacidad para generar desactivaciones en células T de ratones (Colgan et al., 2000) y seres humanos (Braaten y Luban, 2001) indica que CyPA es opcional para el crecimiento y la supervivencia celulares. Se han observado resultados similares con la alteración de homólogos de CyPA en bacterias (Herrler et al., 1994) , Neurospora (Tropschug et al., 1989) y Saccharomyces cerevisiae (Dolinski et al. 1997) . Por tanto, la inhibición de 15 CyP representa un objetivo en el huésped novedoso y atractivo para tratar la infección por VHC, y una posible nueva adición a SoC o fármacos para STAT actuales, con el objetivo de aumentar la SVR, prevenir la aparición de resistencia y disminuir los efectos secundarios del tratamiento.

Ciclosporina A, 1 DEBIO-025, 2

Se sabe que la ciclosporina A (Inoue et al. 2003) (“CsA”) y sus análogos clínicos no inmunosupresores estructuralmente relacionados de manera estrecha DEBIO-025 (Paeshuyse et al. 2006; Flisiak et al. 2008) , NIM811 (Mathy et al. 2008) y SCY-635 (Hopkins et al., 2009) se unen a las ciclofilinas, y como inhibidores de ciclofilina han mostrado eficacia in vitro y clínica en el tratamiento de la infección por VHC (Crabbe et al., 2009; Flisiak et al. 2008; Mathy et al. 2008; Inoue et al., 2007; Ishii et al., 2006; Paeshuyse et al., 2006) . Aunque estudios de resistencia 30 anteriores en CsA mostraron mutaciones en la ARN polimerasa NS5B de VHC y sugirieron que sólo la ciclofilina B estaría implicada en el proceso de replicación del VHC (Robida et al., 2007) , estudios recientes han sugerido un papel esencial para la ciclofilina A en la replicación del VHC (Chatterji et al. 2009; Yang et al., 2008) . Considerando que las mutaciones en la proteína viral NS5A también están asociadas con la resistencia a CsA y que NS5A interacciona tanto con CyPA como con CypB para su actividad peptidil-prolil cis/trans isomerasa (PPlasa) específica, 35

se sugiere adicionalmente un papel para ambas ciclofilinas en el ciclo de vida viral (Hanoulle et al., 2009) .

El efecto anti-VHC de los análogos de ciclosporina es independiente de la propiedad inmunosupresora, que es dependiente de calcineurina. Esto indicó que la necesidad esencial para la actividad de VHC es la unión de CyP y que no es necesaria la unión de calcineurina. DEBIO-025, el inhibidor de ciclofilina clínicamente más avanzado para 5 el tratamiento del VHC, ha mostrado potencia in vitro e in vivo contra los cuatro genotipos más prevalentes de VHC (genotipos 1, 2, 3 y 4) . Estudios de resistencia mostraron que las mutaciones que conferían resistencia a DEBIO-025 eran diferentes de las notificadas para inhibidores de polimerasa y proteasa, y... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I) a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

R1 y R2 representan independientemente alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, 10 alquenilarilo o alquenilheteroarilo pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;

o R1 y/o R2 representa hidrógeno;

y en la que uno o más átomos de carbono de R1 y/o R2 que no forman parte de un grupo arilo o heteroarilo están reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en la que uno o más átomos de carbono de R1 y/o R2 están reemplazados opcionalmente por carbonilo;

o R1 y R2 se unen para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene el átomo de nitrógeno mostrado y en la que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en la que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están reemplazados opcionalmente por carbonilo y pudiendo estar el anillo heterocíclico opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo; 25

y en la que uno o más átomos de carbono de un grupo R1 y/o R2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno;

R3 representa H o - (CO) x-alquilo; 30

R4 representa H u OH;

R5 representa H, OH u =O;

n representa un enlace sencillo o doble con la salvedad de que cuando n representa un doble enlace R4 representa H;

m representa un enlace sencillo o doble con la salvedad de que cuando m representa un doble enlace R5 representa H; y 40

x representa 0 ó 1;

incluyendo cualquier tautómero del mismo; o un isómero del mismo en el que el enlace C=C en C26, 27 mostrado como trans es cis; e incluyendo un aducto de metanol del mismo en el que se forma un cetal 45 mediante la combinación de los grupos ceto en C-53, si está presente, e hidroxilo en C-15 y metanol.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 representan independientemente alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, alquenilcicloalquilo, alquenilcicloalquenilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, alquenilarilo o alquenilheteroarilo pudiendo estar cualquiera de 50 estos grupos opcionalmente sustituido con arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico;

o R1 y/o R2 representa hidrógeno; y en el que uno o más átomos de carbono de R1 y/o R2 que no forman parte de un grupo arilo o heteroarilo están reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en el que uno o más átomos de carbono de R1 y/o R2 están reemplazados opcionalmente por carbonilo;

o R1 y R2 se unen para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene el átomo de 5 nitrógeno mostrado y en el que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están reemplazados opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de O, N y S (O) p en el que p representa 0, 1 ó 2 y en el que uno o más átomos de carbono de dicho anillo están reemplazados opcionalmente por carbonilo y pudiendo estar el anillo heterocíclico opcionalmente condensado con un anillo de arilo o heteroarilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 representa arilo o heteroarilo sustituido con arilo monocíclico o heteroarilo monocíclico, -alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-4 o -alquenilo C2-4.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa hidrógeno, alquilo C1-4 o alquenilo C1-4. 15

5. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 5-7 miembros, tal como un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina o piperazina en el que el nitrógeno en 4 de piperazina está opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 y en el que un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno dentro del anillo está opcionalmente 20 reemplazado con carbonilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, independientemente o en cualquier combinación:

R3 representa H o (CO) x-alquilo C1-4, en el que x es tal como se define en la reivindicación 1;

n representa un enlace sencillo;

m representa un enlace sencillo; 30

R4 representa OH; y

R5 representa =O.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que x representa 0.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R1 representa OCH3, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace 40 sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa etilo, R2 representa etilo, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa -CHMe2, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa metilo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 10 estructura:

o

R1 representa metilo, R2 representa H, R3 representa Me, R4 representa OH, n representa un enlace 15 sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa -CH2CH=CH2, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa metilo, R2 representa metilo, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 10 estructura:

o

R1 representa -CH2CHMe2, R2 representa -CH2CHMe2, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un 15 enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa OCH3, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un doble enlace y R5 representa H tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa OCH3, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa H, n representa un doble enlace, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 10

o

R1 y R2 juntos representan -CH2CH2OCH2CH2- conectado en un heterociclo de 6 miembros, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O 15 tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa 4-bifenililo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa ciclohexilo, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 10 estructura:

o

R1 y R2 juntos representan -OCH2CH2CH2CH2- conectado en un heterociclo de 6 miembros, R3 representa 15 H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa 2-piridinilo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa ciclohexilo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 10 estructura:

o

R1 representa OCH3, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace 15 sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa OH tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa OCH3, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa etilo, R2 representa etilo, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 10 estructura:

o

R1 representa -CHMe2, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, 15 m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa metilo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa metilo, R2 representa H, R3 representa Me, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 10

o

R1 representa -CH2CH=CH2, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 15 estructura:

o

R1 representa metilo, R2 representa metilo, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa -CH2CHMe2, R2 representa -CH2CHMe2, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la 10 siguiente estructura:

o

R1 representa OCH3, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, 15 m representa un doble enlace y R5 representa H tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 y R2 juntos representan -CH2CH2OCH2CH2- conectado en un heterociclo de 6 miembros, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 representa 4-bifenililo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente 10 estructura:

o

R1 representa ciclohexilo, R2 representa Me, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace 15 sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa ciclohexilo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura: 5

o

R1 y R2 juntos representan -OCH2CH2CH2CH2- conectado en un heterociclo de 6 miembros, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal 10 como se representa mediante la siguiente estructura:

o

R1 representa 2-piridinilo, R2 representa H, R3 representa H, R4 representa H, n representa un enlace 15 sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos; incluyendo cualquier tautómero de los mismos; o un isómero de los mismos en el que el enlace C=C en C26, 27 mostrado como trans es cis; e incluyendo un aducto de metanol del mismo en el que se forma un cetal mediante la combinación de 5 los grupos ceto en C-53 (si está presente) e hidroxilo en C-15 y metanol.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R3 representa H, R4 representa OH, n representa un enlace sencillo, m representa un enlace sencillo y R5 10 representa =O tal como se representa mediante la siguiente estructura:

en la que R10 representa un grupo tal como se muestra en la siguiente tabla: 15

o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los mismos; incluyendo cualquier tautómero de los mismos; o un isómero de los mismos en el que el enlace C=C en C26, 27 mostrado como trans es cis; e incluyendo un aducto de metanol de los mismos en el que se forma un cetal mediante la combinación 5 de los grupos ceto en C-53, si está presente, e hidroxilo en C-15 y metanol.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como producto farmacéutico.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 9, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 11, que comprende además un segundo principio activo o principio activo posterior.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de infecciones 5 virales seleccionadas de VHC, VHB o VIH.

14. Procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:

fórmula II

en la que R1 y R2 son tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y R8 representa 15 alquilo C1-4 o bencilo;

con un macrociclo aldehídico (compuesto de fórmula III) :

fórmula III 20

en la que R3, R4, R5, m y n son tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.