Composiciones farmacéuticas de rosuvastatina cálcica.

Una composición farmacéutica que comprende

i) rosuvastatina cálcica:



ii) un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o mezclas de los mismos, y

iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

caracterizada porque la rosuvastatina cálcica y el carbonato o el bicarbonato de metal alcalino o una mezcla de los mismos están presentes en una relación molar en el intervalo de 1:0,43-1,75, en donde la composición proporciona un perfil de disolución de rosuvastatina cálcica en HCl 0,1 N en el que la rosuvastatina cálcica se libera en el intervalo del 15 % al 25 % en 5 minutos, del 40 % al 50 % en 10 minutos, del 60 % al 70 % en 15 minutos, del 70 % al 80 % en 20 minutos, del 80 % al 90 % en 30 minutos, del 85 % al 95 % en 45 minutos y del 90 % al 100 % en 60 minutos después de la asociación de 900 ml de un medio de disolución a 37 ºC ± 0,5 ºC y el procedimiento 1 USP (cesta) y la velocidad de la cesta es de 100 rpm.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/052595.

Solicitante: ABDI IBRAHIM ILAC SANAYI VE TICARET ANONIM SIRKETI.

Nacionalidad solicitante: Turquía.

Dirección: Abdi Ibrahim Uretim Tesisleri, Patent Departmani, Sanayi Mahallesi, Tunc Caddesi No. 3, Esenyurt Istanbul TURQUIA.

Inventor/es: AVCI,RECEP, FARSHI,FARHAD SAYYAD, APARI,SERDAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/505 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
  • A61P3/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Antihiperlipidémicos.

PDF original: ES-2535106_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas de rosuvastatina cálcica La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de rosuvastatina cálcica con un metal alcalino carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos que tienen efectos en los perfiles de disolución en un medio de HCl 0, 1 N con la condición de que el uso de carbonato sódico anhidro debería estar presente en el intervalo del 0, 5 % al 2 % en peso de la composición farmacéutica y la relación molar está en el intervalo de 1 : 0, 43-1, 75 (Rosuvastatina cálcica : metal alcalino -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos) . La composición farmacéutica está preferentemente en forma de dosificación oral. La forma de dosificación oral es preferentemente un comprimido y podrían ser otras formas de dosificación oral tales como cápsulas, gránulos, minicomprimidos etc.

Antecedentes de la técnica El documento EP 521471, que es una patente básica de rosuvastatina, y desvela la rosuvastatina como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

En la patente del documento EP 0547000 se describen unas formulaciones de los inhibidores de HMG-CoA con sustancias alcalinas que incluyen carbonato sódico y/o carbonato cálcico en el intervalo del 0, 1 % al 60 %. Sin embargo el documento EP 0547000 no representa esos efectos del porcentaje o de la relación molar de sustancias alcalinas en formulaciones de rosuvastatina en los perfiles de disolución en el medio de HCl 0, 1 N. El documento EP 0457000 señala solamente efectos en la estabilidad y la absorción intestinal.

En la patente del documento EP 1223918 se determina una protección por el uso de una sal de fosfato tribásica, en que el catión es multivalente, en las composiciones farmacéuticas de rosuvastatina. En realidad, la lógica de usar la sal de fosfato tribásica en que los perfiles de disolución de cationes monovalentes en un medio de HCl 0, 1 N son diferentes de otros agentes alcalinizantes. Por lo tanto, para proporcionar bioequivalencia, si los genéricos usan un agente alcalinizante distinto de la sal de fosfato trifásica en la que el catión sea multivalente podrían no alcanzar perfiles de disolución deseados en un medio de HCl 0, 1 N y podrían no alcanzar la bioequivalencia. De acuerdo con la información del sitio web DailyMed, en las formulaciones de los comprimidos Crestor ® en 5-10-20 y 40 mg, el fosfato cálcico tribásico se usa como una sal de fosfato tribásica cuyo grupo incluido de catión es multivalente.

El documento EP 1905424 desvela que el porcentaje de agente alcalinizante que incluye carbonato sódico puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 en peso de la composición. El documento EP 1905424 no desvela el efecto de los agentes alcalinizantes en los perfiles de disolución y no señala ningún porcentaje o relación molar para alcanzar la disolución crítica en un medio de HCl 0, 1 N. El carbonato sódico podría usarse como tal para estabilizar como se explica en esa patente, pero tiene efectos importantes en los perfiles de disolución en un medio de HCl 0, 1 N de acuerdo con la presente invención.

En la solicitud de patente del documento WO 2008/062476 el carbonato sódico se usa como una sal inorgánica de un catión monovalente en formulaciones de rosuvastatina. Pero no se desvela nada sobre los efectos del uso de carbonato cálcico en los perfiles de disolución en un medio de HCl 0, 1 N, la reivindicación 7 desvela que el uso de una sal inorgánica de un catión monovalente en el intervalo del 0, 01 % al 10 % en peso de la composición no representa efectos del carbonato sódico en el perfil de disolución.

Descripción detallada de la invención En general, el medio de disolución se sostiene por los genéricos como medio de citrato a pH 6, 6 para lograr la bioequivalencia ya que la AAF (Administración de Alimentos y Fármacos) sostuvo que el medio de disolución de la rosuvastatina cálcica es pH 6, 6 in vitro (Procedimientos de Disolución de Productos Farmacológicos) . Usando metales alcalinos o alcalinotérreos -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos en cualquier porcentaje en una composición farmacéutica de rosuvastatina o en cualquier relación molar con rosuvastatina, los perfiles de disolución de los comprimidos de referencia y de los comprimidos de ensayo son los mismos o idénticos en un medio de pH 6, 6. En otras palabras, en un medio de pH 6, 6, los metales alcalinos o alcalinotérreos -carbonato bicarbonato o una mezcla de los mismos en cualquier porcentaje en una composición farmacéutica de rosuvastatina o en cualquier relación molar con rosuvastatina no tienen ningún efecto en los perfiles de ión y los perfiles de disolución no dependen de la cantidad de metal alcalino o alcalinotérreo -carbonato -bicarbonato. En las formulaciones de comprimidos de rosuvastatina, solamente sostener este resultado no es suficiente para llevar a cabo estudios de bioequivalencia y para alcanzar la bioequivalencia ya que el comprimido de referencia se disuelve a partir del momento de la entrada al estómago. En otras palabras, después de la administración la forma de dosificación sólida oral se libera tras el contacto con el medio del estómago antes de la absorción. Por lo tanto, es importante considerar la disolución en el medio de HCl 0, 1 N. El medio del estómago es HCl 0, 1 N y los perfiles de disolución de un producto genérico deberían solaparse con los perfiles de disolución del producto de referencia en un medio de HCl 0, 1 N. Este solapamiento de los perfiles de disolución en un medio de pH 6, 6 solo no es suficiente. De acuerdo con la presente invención, más probablemente, el producto de ensayo debería ser bioequivalente con el producto de referencia que es la marca comercial de Crestor ®.

En la presente solicitud los presentes inventores encontraron inesperada y sorprendentemente que una relación molar especial entre la rosuvastatina cálcica y el metal alcalino -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos proporciona un perfil de disolución con un factor de similitud mayor de 50 en medios de disolución de HCl 0, 1 N en comparación con Crestor ®. La relación molar está en el intervalo de 1 : 0, 43-1, 75 (Rosuvastatina cálcica : metal alcalino -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos) . Los metales alcalinos se seleccionan de Na o K. Se usa preferentemente carbonato sódico anhidro.

Otro aspecto de la presente divulgación está relacionado con los efectos de un metal alcalino -carbonato bicarbonato o una mezcla de los mismos, que se usan en un intervalo específico, en los perfiles de disolución de rosuvastatina cálcica en un medio de HCl 0, 1 N. De acuerdo con esto, en un medio de HCl 0, 1 N, los perfiles de disolución de los comprimidos de rosuvastatina cálcica que incluyen un metal alcalino -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos, que se usan en un intervalo específico por el peso de la composición farmacéutica, son los mismos que los comprimidos de referencia que se venden en el mercado con la marca comercial de Crestor ®. Para que los perfiles de disolución del comprimido de referencia y del comprimido de ensayo se solapen en un medio de HCl 0, 1 N, el metal alcalino -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos se usan en el intervalo del 0, 5 % al 2 %, preferentemente del 0, 6 % al 1, 4 % en peso del comprimido.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente podría ser una carga o un agente disgregante o un lubricante u otro excipiente adecuado o una mezcla de los mismos.

Otro aspecto más es una composición farmacéutica que comprende rosuvastatina cálcica que incluye un metal alcalino -carbonato -bicarbonato o una mezcla de los mismos caracterizada por que el metal alcalino -carbonato bicarbonato o una mezcla de los mismos se usan en el intervalo del 0, 5 % al 2 % en peso de la composición farmacéutica y el principio activo tiene un perfil de disolución in vitro en un medio de HCl 0, 1 N con un factor de similitud (f2) de al menos 50 a 100 en comparación con el perfil de disolución de referencia.

El factor de similitud f2 es una medida de la similitud a través de un punto por comparación como se muestra en la ecuación 1.

** (Ver fórmula) **

n: es el número de los puntos de tiempo de muestra Rt: es la cantidad de fármaco liberado de un lote de referencia en el tiempo t Tt: es la cantidad de fármaco liberado de un lote de ensayo en el tiempo t.

Generalmente, los valores de f2 mayores de 50 aseguran la igualdad del rendimiento del producto de referencia y del producto de ensayo.

La composición farmacéutica está preferentemente en formulaciones de dosificación oral tales como... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende i) rosuvastatina cálcica: ii) un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o mezclas de los mismos, y 5 iii) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizada porque la rosuvastatina cálcica y el carbonato o el bicarbonato de metal alcalino o una mezcla de los mismos están presentes en una relación molar en el intervalo de 1:0, 43-1, 75, en donde la composición proporciona un perfil de disolución de rosuvastatina cálcica en HCl 0, 1 N en el que la rosuvastatina cálcica se libera en el intervalo del 15 % al 25 % en 5 minutos, del 40 % al 50 % en 10 minutos, del 60 % al 70 % en 15 minutos, del 70 %

al 80%en20 minutos, del 80%al 90%en 30 minutos, del 85%al 95%en 45 minutos y del 90%al 100%en 60 minutos después de la asociación de 900 ml de un medio de disolución a 37 º C ± 0, 5 º C y el procedimiento 1 USP (cesta) y la velocidad de la cesta es de 100 rpm.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el metal alcalino en el carbonato o en el bicarbonato de metal alcalino se selecciona de Na o K.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el carbonato de metal alcalino puede seleccionarse de Na2CO3 anhidro o K2CO3 anhidro o mezclas de los mismos.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse de un grupo que consiste en una carga, un agente disgregante y un lubricante.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es una forma de dosificación oral.

6. La composición de la reivindicación 5, en donde la forma de dosificación oral es un comprimido.

7. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica muestra un perfil de disolución de menos de o igual al 85 % de la cantidad total de rosuvastatina cálcica que se libera en 30 minutos.

8. La composición de la reivindicación 1, en la que el carbonato o el bicarbonato de metal alcalino están presentes en el intervalo del 0, 5 % al 2 % en peso de la composición farmacéutica.

 

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