Composición para tratar una hipertensión pulmonar.

Una composición que comprende ambrisentano para su uso en el tratamiento de una afección de hipertensión pulmonar en un sujeto administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de la misma al sujeto,

en donde, en el nivel inicial, el tiempo desde el primer diagnóstico de la afección en el sujeto no es superior a 2 años, y en donde el ambrisentano se administra en terapia de combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) seleccionado de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo

Composición para tratar una hipertensión pulmonar

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene una afección de hipertensión pulmonar, y para mejorar el desenlace clínico en un sujeto tal.

Antecedentes de la invención La hipertensión pulmonar (HP) se ha clasificado previamente como primaria (idiopática) o secundaria. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado la hipertensión pulmonar en cinco grupos:

Grupo 1: hipertensión arterial pulmonar (HAP) ; Grupo 2: HP con enfermedad cardíaca izquierda; Grupo 3: HP con enfermedad pulmonar y/o hipoxemia; Grupo 4: HP debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica; y Grupo 5: diversas afecciones (por ejemplo, sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis y compresión de vasos pulmonares) .

Véase, por ejemplo, Rubin (2004) Chest 126:7-10.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave, progresiva y potencialmente mortal de la vasculatura pulmonar, caracterizada por vasoconstricción profunda y una proliferación anormal de células de músculo liso en las paredes de las arterias pulmonares. La constricción grave de los vasos sanguíneos en los pulmones conduce a presiones arteriales pulmonares muy altas. Estas altas presiones dificultan que el corazón bombee la sangre a través de los pulmones para ser oxigenada. Los pacientes con HAP padecen disnea extrema, ya que el corazón lucha por bombear contra estas altas presiones. Los pacientes con HAP normalmente desarrollan aumentos significativos en la resistencia vascular pulmonar (RVP) y elevaciones sostenidas en la tensión arterial pulmonar (TAP) , que por último lugar conducen a insuficiencia ventricular derecha y muerte. Los pacientes diagnosticados con HAP tienen un mal pronóstico y calidad de vida igualmente comprometida, con una esperanza de vida media de 2 a 5 años desde el momento del diagnóstico si no se trata.

La endotelina-1 (ET-1) es el miembro primario de una familia de potentes péptidos vasoconstrictores, que son conocidos por desempeñar una función esencial en la fisiología cardiovascular del mamífero. La ET-1 se sintetiza de novo y se libera de células endoteliales en respuesta a varios factores, que incluyen angiotensina II, catecolaminas, citocinas, hipoxia y estrés por cizallamiento. Dos subtipos de receptores, el receptor de endotelina tipo A (ETA) y el receptor de endotelina tipo B (ETB) , median en los efectos de la ET-1. En seres humanos, el receptor de ETA se expresa preferencialmente en células de músculo liso vasculares y es principalmente responsable de los efectos vasoconstrictores de la ET-1. A diferencia, los receptores de ETB se encuentran principalmente en el endotelio vascular, y su activación produce vasodilatación mediante la producción de óxido nítrico y prostaciclina. El receptor de ETB también participa en la regulación de las concentraciones circulantes de ET-1, mediante efectos sobre la expresión de la enzima conversora de endotelina (ECE-1) , y la síntesis y recaptación de ET-1 por células 45 endoteliales.

El ambrisentano es un antagonista de los receptores de endotelina (ERA) de la clase ácido propanoico no sulfonamida con alta afinidad (-12 pM) por el receptor de ETA. El bosentano, un ERA de clase sulfonamida no selectivo, está aprobado para el tratamiento de HAP en pacientes con síntomas de la clase III o IV funcional de la OMS. El sitaxsentano es otro ERA de clase sulfonamida que es selectivo para el receptor de ETA. El sitaxsentano está actualmente en revisión para la autorización de comercialización como un terapéutico para HAP.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 4 de diciembre 2003 (http://www.pniewswire.corn/cgi-bin/stories.pl?ACCT=104&STORY=/www/stor y /12-04-2003/0002069898&EDA 1 'E, =) , anunció la finalización de un 55 ensayo de fase II de ambrisentano en HAP y el inicio de ensayos de fase III. El comunicado estableció que los ensayos de fase II evaluarían dosificaciones orales de 2, 5 mg, 5, 0 mg y 10, 0 mg de ambrisentano administrado una vez al día, y tendría como criterio principal de valoración de la eficacia la capacidad de ejercicio, que mide el cambio desde el nivel inicial en la distancia de marcha de 6 minutos (6MWD) en comparación con placebo, y criterios secundarios de valoración que incluyen el índice de disnea de Borg (BDI) , clase funcional de la OMS y una evaluación de la calidad de vida.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 8 de enero de 2004 (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=7590808thighlight=) , anunció el enrolamiento de pacientes en ensayos clínicos de fase III de ambrisentano para el tratamiento de HAP. Según el 65 comunicado de prensa, los ensayos de fase II habían demostrado un aumento estadísticamente significativo y clínicamente significativo en el criterio primario de valoración de la eficacia (capacidad de ejercicio medida por

6MWD) en los cuatro grupos de dosis de ambrisentano probados.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 16 de febrero de 2004 (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=759478&highlight=) , anunció la inminente presentación de resultados detallados del estudio de fase II de ambrisentano en HAP, en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Americana (ATS) de 2004 (Rubin (2004) "Ambrisentan Improves Exercise Capacity and Clinical Measures in Pulmonar y Arterial Hypertension" ATS 21-26 de mayo de 2004) .

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 24 de mayo de 2004 (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=759469&highlight=) informó de mejoras en 6MWD, BDI y la clasificación funcional de la OMS observadas en el estudio de fase II. Adicionalmente, el comunicado de prensa mencionó la idoneidad de ambrisentano para la dosificación de una vez al día.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 10 de febrero de 2005

(http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=759971&highlight=) , anunció que se seleccionaron dos resúmenes que describen efectos del ambrisentano en pacientes con HAP para su presentación en la ATS 2005 en San Diego. (Gabe (2005) "Ambrisentan Long-Term Safety and Efficacy in Pulmonar y Arterial Hypertension 1-Year Follow-Up", ATS 23 de mayo de 2005; Frost (2005) "Ambrisentan Improves 6MWD Comparably for WHO Class II and III PAH Patients" ATS 22 de mayo de 2005) . Se estableció que los datos de un año demostraron que ambrisentano produjo un beneficio significativo y duradero sobre la capacidad de ejercicio y otras medidas clínicas de HAP y que los pacientes con HAP de clase II y III de la OMS tienen mejora significativa y comparable en la capacidad de ejercicio, sugiriendo que los efectos del ambrisentano no están limitados por el "efecto techo" en pacientes con síntomas de HAP menos graves.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 19 de mayo de 2005 (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=759658&highlight=) , informó del inicio de un ensayo clínico para evaluar ambrisentano en pacientes con HAP que habían suspendido previamente la terapia con bosentano o sitaxsentano debido a anomalías en la prueba de la función hepática (LFT) , específicamente elevadas concentraciones de aminotransferasas en suero.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 23 de mayo de 2005 (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtml?c=1351604=irol-newsArticle&ID=759656&highlight=) , informó de datos adicionales presentados por Galie (2005) ATS 2005, citado anteriormente, que se estableció que mostraron mejoras en una prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) acompañada de niveles mejorados de disnea (dificultad al respirar)

para pacientes de la clase II y III de la OMS. El comunicado informó de una tasa de supervivencia de un año del 92 % para los pacientes con HAP idiopática en comparación con una supervivencia predicha del registro de los NIH del 74 %.

El comunicado de prensa de Myogen, Inc., 21 de julio de 2005 (http://investor.myogen.com/phoenix.zhtrnl?c=135160&p=irol-newsArticle&ID=759650&highlight=) , anunció la finalización del enrolamiento de 187 pacientes en ARIES-2, uno de los dos ensayos clínicos de fase III de ambrisentano en pacientes con HAP. El comunicado de prensa informó que ARIES-1 evalúa dosis de 5, 0 mg y 10, 0 mg de ambrisentano administrado por vía oral una vez al día, mientras que ARIES-2 proporciona dosificaciones de 2, 5 mg y 5, 0 mg. El comunicado estableció que los resultados del ensayo clínico de fase II de ambrisentano en 45 pacientes con HAP demostró mejoras significativas... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende ambrisentano para su uso en el tratamiento de una afección de hipertensión pulmonar en un sujeto administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de la misma al sujeto, en donde, en el nivel inicial, el tiempo desde el primer diagnóstico de la afección en el sujeto no es superior a 2 años, y en donde el ambrisentano se administra en terapia de combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) seleccionado de sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que, tras la administración al sujeto, el sujeto experimenta al menos uno de (a) ajuste de uno o más parámetros hemodinámicos indicativos de mejora de la afección de hipertensión pulmonar hacia un nivel más normal en comparación con el nivel inicial;

(b) aumento de la capacidad de ejercicio en comparación con el nivel inicial; 15 (c) reducción del índice de disnea de Borg (BDI) en comparación con el nivel inicial;

(d) mejora de uno o más parámetros de la calidad de vida en comparación con el nivel inicial; y/o

(e) movimiento a una menor clase funcional de la OMS.

3. La composición para el uso de cualquiera de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde, tras la administración al sujeto, la tensión arterial pulmonar (TAP) media se reduce al menos 0, 4 kPa (3 mm de Hg) , preferentemente al menos 0, 67 kPa (5 mm de Hg) , en comparación con el nivel inicial.

4. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde, tras la administración al

sujeto, la capacidad de ejercicio aumenta medida mediante un aumento de al menos 10 m, preferentemente de al 25 menos 20 m, en la distancia de marcha de 6 minutos (6MWD) .

5. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde, tras la administración al sujeto, el BDI se reduce al menos 0, 5 puntos del índice, preferentemente al menos 1 punto del índice, en comparación con el nivel inicial.

6. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde, en el nivel inicial, el tiempo desde el primer diagnóstico de la afección en el sujeto no es superior a 0, 5 años.

7. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la afección de hipertensión 35 pulmonar comprende hipertensión arterial pulmonar (HAP) .

8. La composición para el uso de la reivindicación 7, en donde la HAP en el nivel inicial es de al menos de clase II de la OMS.

9. La composición para el uso de la reivindicación 8, en donde el sujeto en el nivel inicial tiene al menos una, preferentemente todas, de

(a) TAP media de al menos 3, 33 kPa (25 mm de Hg) en reposo o al menos 3, 99 kPa (30 mm de Hg) mientras que se hace ejercicio, 45 (b) resistencia vascular pulmonar (RVP) de al menos 0, 4 kPa (3 mm de Hg) /l/min, y/o (c) presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) o presión telediastólica del ventrículo izquierdo (PTVI) no superior a 2 kPa (15 mm de Hg) .

10. La composición para el uso de la reivindicación 8, en donde el sujeto en el nivel inicial tiene TAP media en reposo de al menos aproximadamente 5, 32 kPa (40 mm de Hg) .

11. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el ambrisentano y el inhibidor de PDE5 se administran por vía oral una vez al día.

12. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el ambrisentano se administra en una cantidad de dosificación diaria de 1 mg a 25 mg, preferentemente de 2, 5 mg a 10 mg.

13. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el ambrisentano y el inhibidor de PDE5 se administran durante un periodo de tratamiento de al menos un mes, preferentemente de al menos tres meses.

14. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la afección de hipertensión pulmonar se clasifica en los grupos 2-5 de la OMS.

15. La composición para el uso de la reivindicación 14, en donde la afección comprende enfermedad cardíaca auricular o ventricular izquierda y/o enfermedad cardíaca valvular izquierda.

16. La composición para el uso de cualquiera de la reivindicación 14 o de la reivindicación 15, en donde la afección está asociada a una o más de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad pulmonar intersticial, respiración alterada durante el sueño, un trastorno de la hipoventilación alveolar, exposición crónica a alta altitud, una anomalía del desarrollo, obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales y/o distales, una embolia pulmonar no trombótica, sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis y/o compresión de vasos pulmonares.

17. La composición para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la administración de ambrisentano empieza en el plazo de un mes, preferentemente en el plazo de una semana tras el diagnóstico.