Composición farmacéutica para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus que comprende citicolina y ácido úrico.

Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.

Composición farmacéutica para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus que comprende citicolina y ácido úrico.

Campo de la invención La presente invención se encuadra en general dentro del campo de la biomedicina y en particular se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende ácido úrico y citicolina y su uso para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.

Antecedentes de la invención La muerte celular después de un accidente cerebrovascular es el resultado de la interacción compleja de excitotoxicidad, acidosis, inflamación, estrés oxidativo, despolarización periinfarto y apoptosis.

El término apoptosis se utiliza como sinónimo de muerte celular programada (MCP) ; sin embargo, originalmente la apoptosis se definió como un conjunto de cambios morfológicos que ocurren después de la MCP. En neuronas en desarrollo, estos cambios incluyen la condensación y la escisión de cromatina y la formación de los llamados cuerpos apoptóticos. Estos cambios son diferentes de los cambios morfológicos que caracterizan a la inflamación por necrosis de los orgánulos citoplasmáticos y la ruptura de la membrana mitocondrial y citoplasmática.

Una lesión isquémica leve normalmente induce la muerte celular a través de un mecanismo de tipo apoptótico en lugar de por necrosis. Los activadores de la apoptosis incluyen radicales libres de oxígeno, la ligadura a receptores de muerte, daño del ADN, activación de proteasas y desajuste del balance iónico. Varios estudios experimentales han mostrado que la inhibición de la apoptosis reduce la gravedad de la lesión isquémica.

La activación de las caspasas es una consecuencia de la apoptosis mitocondrial. La disfunción mitocondrial y la apertura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial pueden resultar en activación de caspasas a través de la salida del Citocromo C hacia el citoplasma; sin embargo, existen otros mecanismos diferentes por medio de los cuales la disfunción mitocondrial puede contribuir a la muerte neuronal isquémica. La mitocondria gravemente dañada puede ser incapaz de mantener el gradiente electroquímico necesario para la respiración y la oxidación de la glucosa. De este modo, la disfunción mitocondrial puede agravar la lesión isquémica por exacerbación del fallo energético. La mitocondria disfuncional también produce radicales libres de oxígeno que lesionan otros orgánulos celulares y al ADN. Por lo tanto, los tratamientos que previenen la disfunción mitocondrial podrían ser una estrategia neuroprotectora más potente que la inhibición de caspasas.

Unos niveles altos de Ca2+, Na+ y ADP intracelulares hacen que la mitocondria produzca niveles nocivos de especies reactivas de oxígeno. A diferencia de otros órganos, el cerebro es especialmente vulnerable a las especies reactivas de oxígeno debido a que las neuronas tienen niveles relativamente bajos de antioxidantes endógenos. La abundancia de los radicales de oxígeno causa la destrucción de macromoléculas celulares y participan en mecanismos de señalización que provocan la muerte celular apoptótica. La isquemia activa la óxido nítrico sintasa (NOS) e incrementa la generación de óxido nítrico (NO) , que se combina con superóxido para producir peroxinitrito, un potente agente oxidante. La producción de NO y el estrés oxidativo están unidos también a la sobreactivación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) , una enzima para la reparación del ADN.

Después de reperfusión, hay una incremento en la producción de superóxido, de NO y de peroxinitrito. La formación de estos radicales en la proximidad de vasos sanguíneos juega un importante papel en la lesión inducida por reperfusión. Estos radicales activan las metaloproteasas (MMP) , que degradan el colágeno y las lamininas en la lámina basal, rompen la integridad de la pared vascular e incrementan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) . El estrés oxidativo y nitrosilativo también activa el reclutamiento y la migración de neutrófilos y de otros leucocitos hacia la vasculatura cerebral, que liberan enzimas que incrementan adicionalmente la degradación de la lámina basal y la permeabilidad vascular. Estos eventos pueden conducir a una hemorragia parenquimatosal, edema cerebral vasogénico e infiltración leucocitaria dentro del cerebro.

Es conocido el uso de la citicolina para el tratamiento preventivo de los trastornos neurológicos y cognitivos asociados a los accidentes cerebrovasculares y a los traumatismos craneales. Citicolina estimula la biosíntesis de los fosfolípidos estructurales de la membrana neuronal, como se demuestra en estudios realizados con espectroscopia por resonancia magnética. Citicolina, mediante esta acción, mejora la función de los mecanismos de membrana, tales como el funcionamiento de las bombas de intercambio iónico y los receptores insertados en ella,

cuya modulación es imprescindible para una correcta neurotransmisión. Citicolina por su acción estabilizadora de la membrana, posee propiedades que favorecen la reabsorción del edema cerebral. Estudios experimentales han demostrado que Citicolina inhibe la activación de determinadas fosfolipasas (A1, A2, C y D) , reduciendo la formación de radicales libres, evitando la destrucción de sistemas membranosos y preservando los sistemas de defensa antioxidante, como el glutation.

Citicolina preserva la reserva energética neuronal, inhibe la apoptosis y estimula la síntesis de acetilcolina. Se ha demostrado experimentalmente también que Citicolina ejerce un efecto neuroprotector profiláctico en modelos de isquemia cerebral focal. Ensayos clínicos han demostrado que Citicolina mejora significativamente la evolución funcional de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, coincidiendo con un menor crecimiento de la lesión isquémica cerebral en las pruebas de neuroimagen. En pacientes con traumatismo craneoencefálico, Citicolina acelera la recuperación de estos pacientes y reduce la duración y la intensidad del síndrome postconmocional. Citicolina mejora el nivel de atención y de conciencia, así como actúa favorablemente sobre la amnesia y los trastornos cognitivos y neurológicos asociados a isquemia cerebral.

El ácido úrico es un potente agente antioxidante que bloquea la reacción entre el anión superóxido y el óxido nítrico, el cual daña las células al nitrosilar los residuos de tiroxina de las proteínas. La concentración plasmática de AU es casi 10 veces superior a la de otras sustancias antioxidantes, como las vitaminas C o E, y su capacidad antioxidante es mayor. Además, el AU previene la degradación de la superóxido dismutasa extracelular, enzima imprescindible para el funcionamiento endotelial normal. En cultivo de células del hipocampo, el AU protege del daño excitotóxico por glutamato, estabilizando la homeostasis del calcio y preservando la función mitocondrial. También, el AU ha mostrado la inhibición de la reacción de Fenton.

En la rata adulta, la administración de AU 2 horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media o 1 hora después de la reperfusión reduce significativamente el infarto cerebral resultante, suprime la acumulación de ROS y disminuye la peroxidación lipídica. La administración de AU es neuroprotectora en un modelo tromboembólico de isquemia cerebral focal de rata y este efecto neuroprotector es sinérgico respecto al efecto beneficioso conseguido por el rtPA.

Hay estudios que evidencian la relación existente entre unos niveles de ácido úrico más elevados en sangre en el momento de un ictus y la menor severidad neurológica ocasionada por este.

Como consecuencias de importantes investigaciones, en el campo de la neurología, hemos comprobado que la administración conjunta de ácido úrico y citicolina tiene un efecto sinérgico sobre la protección de la muerte celular relacionada con necrosis y apoptosis.

Descripción de la invención Así pues, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.

En la presente invención por "tratamiento neuroprotector" nos referimos al tratamiento que detiene o ralentiza la secuencia de eventos bioquímicos y moleculares que conducen a la muerte celular.

En la presente invención por "pacientes con ictus" nos referimos a pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular con brusca alteración del flujo sanguíneo al cerebro. En particular, nos referimos a pacientes que han sufrido ictus isquémico o infarto cerebral,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento 5 neuroprotector en pacientes con ictus.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada por que la cantidad terapéuticamente eficaz de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra comprendida entre 1 -4 mg/ml.

3. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizada por que la cantidad terapéuticamente aceptable de citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables se encuentra comprendida entre 2 - 4 mg/ml.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un vehículo 15 acuoso.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada por que el vehículo acuoso es suero fisiológico.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada por que el suero fisiológico comprende carbonato de litio y manitol.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha composición farmacéutica se administra por vía parenteral.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha composición farmacéutica se administra por vía intravenosa.

9. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales

farmacéuticamente aceptables para uso en terapia combinada para el tratamiento neuroprotector en pacientes con ictus.

10. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según la reivindicación 9, caracterizada por que la terapia combinada se 35 realiza mediante la administración de ácido úrico y citicolina de forma simultánea o secuencial.

11. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según la cualquiera de las reivindicaciones 9-10, caracterizada por que la administración de ácido úrico se realiza en una cantidad comprendida entre 1-4 mg/ml disuelto en suero fisiológico con carbonato de litio y manitol.

12. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, caracterizada por que la administración de citicolina se realiza en una cantidad comprendida entr.

50. 2000 mg.

13. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según la reivindicación 9, caracterizada por que la terapia combinada se realiza mediante la administración de ácido úrico y citicolina de forma conjunta.

14. Combinación sinérgica de ácido úrico y citicolina para uso según la reivindicación 13, caracterizada por que la administración de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables de forma conjunta se realiza en forma de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

15. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha combinación sinérgica se administra por vía parenteral.

16. Combinación sinérgica de ácido úrico o sus sales farmacéuticamente aceptables y citicolina o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicha combinación sinérgica se administra por vía intravenosa.