Sustancias bloqueadoras de los canales Kv1.3 para el tratamiento de enfermedades asociadas a hiperplasia de la íntima.

Uso de PAP-1, como sustancia bloqueadora de los canales Kv1.3,

en la fabricación de una herramientafarmacológica para el tratamiento de enfermedades vasculares relacionadas con la hiperplasia de la intima.

Sustancias bloqueadoras de los canales Kv1.3 para el tratamiento de enfermedades asociadas a hiperplasia de la íntima.

Campo de la invención La presente invención está comprendida en el campo de las patologías cardiovasculares, en particular en el campo de las enfermedades derivadas de la hiperplasia de la túnica íntima.

Antecedentes de la invención.

La pared de los vasos sanguíneos está constituida por tres estratos o túnicas concéntricos (la íntima, la media y la adventicia) de estructura y composición bien diferenciadas. La túnica íntima está compuesta por una monocapa de células endoteliales asentadas sobre una membrana basal rica en colágeno y proteoglicanos y separada de la media por la lámina elástica interna. La túnica media está formada por células del músculo liso vasculares (CMLV) y matriz extracelular y la adventicia, la capa más externa, está compuesta fundamentalmente por tejido conectivo y fibroblastos.

Las CMLV se localizan fisiológicamente en la túnica media. Sin embargo, se pueden encontrar CMLV en la capa íntima como consecuencia de una desorganización de la estructura de la pared vascular debida a lesiones o patologías vasculares, tales como la ateroesclerosis, hiperplasia de la túnica íntima.

La hiperplasia de la íntima es un cambio en la estructura vascular que se produce a consecuencia de los mecanismos biológicos de reparación tras una lesión vascular, bien sea de tipo mecánico, quirúrgico, inflamatorio o inmunológico. El hallazgo más característico de este cambio estructural es el engrosamiento de la capa íntima, debido tanto a un incremento en el número de células como a un aumento en la síntesis de matriz extracelular en la que se hallan inmersas estas células (Davies MG, Hagen PO. Pathobiology of intimal hyperplasia. British Journal of Surger y 1994;81:1254-1269) . En última instancia este proceso deriva en un estrechamiento o estenosis del lumen vascular.

Existen diversas situaciones patológicas asociadas a hiperplasia de la íntima y, en general, los factores desencadenantes se pueden agrupar como lesiones físicas (en muchos casos lesiones yatrogénicas por la cirugía vascular) , inflamatorias (como en las lesiones ateroscleróticas) o por aumento de la tensión de la pared (como en el caso de la hipertensión pulmonar o la utilización de injertos venosos en la cirugía de by-pass) . Entre las enfermedades asociadas a hiperplasia de la íntima se encuentran:

Oclusión tardía de by-pass:

La revascularización con injertos venosos es la terapia estándar para las enfermedades arteriales oclusivas cuando el segmento ocluido es grande y no se puede practicar una endarterectomía. La técnica más utilizada es el trasplante autogénico de un segmento de vena safena, y se utiliza tanto en cirugía coronaria como en la cirugía vascular periférica (claudicación intermitente, tromboangeítis obliterante de la arteria tibial, etc.) . Aunque el procedimiento tiene un resultado inmediato muy bueno, a largo plazo, el injerto venoso sufre una respuesta crónica de mala adaptación a un entorno arterial, cuyo componente primario es la proliferación descontrolada de las células del músculo liso vascular dando lugar a una hiperplasia de la íntima que se puede complicar posteriormente por el desarrollo de aterosclerosis y trombosis (Murphy GJ, Angelini GD. Cardiovasc Ultrasound 2004;21:2-8) . La posibilidad de manipular los trasplantes venosos ex vivo de forma previa a su implantación, utilizando procedimientos farmacológicos, terapia génica o aplicación de recubrimientos sintéticos, es una alternativa que se ha intentando explotar para prevenir el fallo del injerto vascular (Mann MJ, Whittermore AD, Donaldson MC, et al, Lancet 1999; 354: 1493-8; Bhardwaj S, Roy H, Ylä Herttuala, Expert Rev Cardiovasc Ther 2008;6:641-52) y que en algunos casos ha demostrado ser efectiva en animales de experimentación.

Vasculopatía coronaria post-trasplante:

La vasculopatía coronaria post-trasplante es el principal factor limitante de la supervivencia a largo plazo después de un trasplante de corazón. Se manifiesta como una forma especialmente agresiva de enfermedad arterial coronaria diferente de la arteriosclerosis convencional, que se origina por la combinación de factores físicos, químicos e inmunológicos que producen una lesión endotelial, que a su vez desencadena la proliferación de las células del músculo liso vascular y la hiperplasia de la íntima El análisis patológico de las lesiones revela un engrosamiento de la íntima en el que participan las células del músculo liso indiferenciadas y macrófagos y linfocitos. Este engrosamiento de la íntima lleva a la obstrucción de las arterias coronarias, lo que en último término conduce al fallo del injerto (Aranda and Hill, Chest 2000, 118 (6) : 1792-1800; Schmauss and Weis, Circulation (2008) 117 (16) :213141M: Weiss et al., Front Biosci. (2008) 13:2980-8) .

Un aspecto importante de la patogenia de la vasculopatía es la interacción de factores inmunológicos y no inmunológicos. De hecho, durante muchos años se ha pensado que la hiperplasia de la íntima era debida exclusivamente a factores inmunológicos. Sin embargo, las terapias inmunosupresoras no han demostrado ser

capaces de reducir su incidencia. Más bien al contrario, se ha observado un aumento de la hiperplasia tras la introducción de tratamientos basados en el uso de inmunosupresores como la ciclosporina. En estudios realizados con modelos animales de experimentación se han obtenido resultados prometedores cuando estos agentes inmunosupresores se combinan con drogas como el MMF (mofetil micofenolato) , que inhibe la síntesis de ADN y tiene por tanto un efecto antiproliferativo generalizado que se extiende más allá de las células inmunes. Aunque los procedimientos de revascularización (angioplastia coronaria percutánea, aterectomía coronaria, cirugía de bypass coronario o implantación de stents) se pueden utilizar en pacientes que presenten estenosis localizada, el carácter difuso de la arteriopatía hace que el uso de estas terapias sea limitado, por lo que es necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas dirigidas a controlar los factores que determinan la hiperplasia de la íntima en esta vasculopatía.

Nefropatía crónica post-trasplante:

Los factores desencadenantes de la vasculopatía coronaria están también presentes en otras vasculopatías posttrasplante, como es el caso de la nefropatía post-trasplante, que de nuevo representa la causa más frecuente de fallo del trasplante renal.

Además de las mencionadas, existen otras enfermedades derivadas de la hiperplasia de la íntima. Para identificar cuando una enfermedad se debe a hiperplasia de la íntima, el experto en la técnica utilizará técnicas de imagen. Concretamente, en el árbol coronario se utiliza la angiografía coronaria, con la inyección de contraste en el ostium de dichas arterias. Asimismo, el TAC multicorte de 64 coronas y la angioresonancia cardíaca también son capaces de visualizar lesiones ateroescleróticas en la circulación coronaria.

Las técnicas angiográficas se complementan con técnicas de ultrasonidos, como la ecografía intravascular, que permiten visualizar el grosor de la capa íntima arterial, y determinar si hay lesión ateroesclerosa y sus características. En condiciones normales, el grosor de la íntima no se puede medir microscópicamente ya que se trata de una sola capa de células. Sin embargo, cualquier grosor medible (que sea superior a una monocapa celular) es patológico (Figura 1) .

Hay otras técnicas como la histología virtual, que permite determinar la presencia de lípidos, calcio, trombo, tejido fibroso e hiperplasia, y la OCT (Tomografía de Coherencia Óptica) que utiliza tecnología láser para determinar todo el grosor de la pared vascular y así identificar las zonas de hiperplasia de la íntima (véase Figura 2) . Tanto en especimenes arteriales humanos como en muestras experimentales de modelos animales, se utiliza la morfometría para el análisis histológico del grosor de las diversas capas de la pared arterial. Después del periodo de tratamiento adecuado, se procederá a la eutanasia del animal y extracción de los vasos estudiados y su fijación para su posterior análisis. Se obtendrán cortes histológicos y se teñirán con hematoxilina eosina. Se identificará la lámina elástica interna y se evaluarán las áreas de las diferentes capas vasculares (Gallo et al., 1998 Circulation 97:581588)

Dada la incidencia y severidad de estas patologías, surge la necesidad de desarrollar una herramienta que limite o impida la hiperplasia de la íntima y las situaciones patológicas que se derivan de ella, especialmente tras... [Seguir leyendo]

1. Uso de PAP-1, como sustancia bloqueadora de los canales Kv1.3, en la fabricación de una herramienta farmacológica para el tratamiento de enfermedades vasculares relacionadas con la hiperplasia de la intima.

2. Uso según la reivindicación 1, que comprende PAP-1 y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dichas enfermedades vasculares comprenden, restenosis, nefropatía crónica post-trasplante, oclusión tardía de by-pass, vasculopatía coronaria post-trasplante y las equivalentes y combinaciones de las mismas.

4. Dispositivo de dosificación para implante en un vaso arterial de un animal, incluyendo un ser humano, que comprende un sistema contenedor que contiene PAP-1.

5. Dispositivo de suministro según la reivindicación 4, para su uso en el tratamiento de restenosis, nefropatía crónica post-trasplante, oclusión tardía de by-pass, vasculopatía coronaria post-trasplante y las equivalentes y combinaciones de las mismas.