Composición de quimioembolización que comprende agentes antiangiogénicos.

Método de preparación de una composición de quimioembolización para la administración de agentes antiangiogénicos caracterizado porque dicho método comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar perlas con elución de fármaco, seleccionadas del grupo que comprende perlas de hidrogel de poli(alcohol vinílico) modificado con sulfonato o perlas de poli(alcohol vinílico-co-acrilato de sodio) modificado con carboxilo,

b) preparar una disolución acuosa de agente antiangiogénico, en el que dicha disolución acuosa tiene un pH de 2,5 a 5 y en el que dicho agente antiangiogénico tiene baja solubilidad en agua menor de 5 mg/ml y que está cargado positivamente,

c) añadir una disolución de azúcar o poliol a la disolución antiangiogénica de la etapa b)

d) poner en contacto la disolución antiangiogénica de la etapa c) con perlas con elución de fármaco de la etapa a).

Composición de quimioembolización que comprende agentes antiangiogénicos.

Campo de la invención 5

La invención se refiere a un método de preparación de una composición de quimioembolización para la administración de agentes antiangiogénicos. La invención se refiere además a una composición de quimioembolización obtenida mediante el método de invención y al uso de la composición de quimioembolización en el método para tratar cánceres de tumores sólidos. 10

Antecedentes de la invención

Se han desarrollado recientemente perlas con elución de fármaco (DEB) como un nuevo medio de administración de agentes quimioterápicos de modo dirigido y controlable. Las DEB, usadas en terapias de quimioembolización, tales 15 como quimioembolización transarterial (TACE) , son perlas embolizantes que pueden cargarse con agentes quimioterápicos y que pueden liberarlos lentamente en la vasculatura del tumor con la ventaja de menor toxicidad sistémica y actividad local sostenida. Por tanto, TACE combina los efectos terapéuticos de la oclusión arterial periférica con la administración local de agentes quimioterápicos. El esquema de TACE ideal debe permitir una concentración máxima y sostenida del agente quimioterápico dentro del tumor con mínima exposición sistémica 20 combinada con una obstrucción calibrada de los vasos del tumor.

Recientemente, se ha notificado que las DEB tienen la capacidad para secuestrar activamente clorhidrato de doxorubicina de una disolución y liberarlo de modo controlado y sostenido. Han mostrado que disminuyen sustancialmente la cantidad de agente quimioterápico que llega a la circulación sistémica, aumentando por tanto 25 significativamente la concentración local del fármaco y la eficacia antitumoral. Por ejemplo, se ha informado sobre perlas de alginato cargadas con doxorubicina (Yao Xue Xue Bao. agosto de 2006; 41 (8) :778-83) , o también se ha informado sobre perlas de hidrogel de poli (alcohol vinílico) modificado con grupos sulfonato cargadas con doxorubicina (Clin Cancer Res. 15 de abril de 2006;12 (8) :2563-7) , para quimioembolización del hígado y demostraron una administración sostenida in vivo. También se ha notificado recientemente la comparación de la 30 carga de fármaco y administración de doxorubicina e irinotecán para diferentes perlas (Jordan et al, J Vase Int Radiol 21:1084-1090, 2010) . Estos sistemas usan las propiedades de intercambio iónico del polímero de las perlas para secuestrar fármacos cargados catiónicamente tales como clorhidrato de doxorubicina, y proporcionan un método de administración intraarterial posterior controlada y sostenida en un sitio específico dentro del cuerpo. En los documentos WO 2004/071495 y WO 2006/027567, se dan a conocer perlas que comprenden polímero insoluble 35 en agua, que tiene una carga aniónica global y asociado electrostáticamente con el polímero un compuesto de antraciclina o camptotecina. Las DEB pueden usarse para embolizar tumores, por ejemplo un carcinoma hepatocelular. El documento WO 2008/138758 también da a conocer perlas (microesferas) cargadas con clorhidrato de nemorubicina.

Sin embargo, preparar perlas cargadas con fármaco no es un procedimiento sencillo, especialmente si deben cargarse con agentes quimioterápicos de baja solubilidad en medios acuosos. Esta solubilidad puede ser insuficiente para llegar a una dosis terapéutica útil, tal como para tosilato de sorafenib. En el caso en el que la solubilidad aparente es suficiente para llegar a una dosis terapéutica útil, puede parecer que se produce cierta precipitación retardada; haciendo imposible la utilización de tal preparación en un entorno clínico. Por ejemplo, puede disolverse 45 malato o base de sunitinib en medios convencionales usados para la carga de fármacos de antraciclina, tales como doxorubicina. Sin embargo en tales soluciones convencionales, el malato o la base de sunitinib precipitan en un corto periodo de tiempo, lo que hace que sea muy problemático cargar sunitinib en perlas y obtener disoluciones estables en perlas cargadas con fármaco. Además, no está disponible comercialmente ninguna disolución líquida oral o parenteral de ninguna sal de sunitinib, que pudiera usarse para cargar las DEB. Sólo se han propuesto en la 50 bibliografía suspensiones de sunitinib en medios ácidos para la vía oral (Navid F et al, Ann Pharmacotherapy 42:962-966, 2008; Sistla A et al Drug Dev Ind Pharm 30 (1) :19-25, 2004) , pero esto no es adecuado para cargar las DEB. El documento WO 2007/090897 da a conocer además un método para cargar perlas con agentes quimioterápicos insolubles en agua usando disolventes orgánicos. Sin embargo, un enfoque de este tipo no es adecuado para la preparación extemporánea por parte del personal médico. 55

Por tanto, sigue habiendo una necesidad no satisfecha de proporcionar perlas cargadas con fármaco con agentes quimioterápicos de baja solubilidad en agua, tal como agentes antiangiogénicos, más particularmente tales como sunitinib.

Sumario de la invención

Los solicitantes han desarrollado un método novedoso para cargar perlas con elución de fármaco con agentes antiangiogénicos que tienen baja solubilidad en agua, tales como sunitinib.

La presente invención proporciona un método de preparación de una composición de quimioembolización para la administración de agentes antiangiogénicos caracterizado porque dicho método comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar perlas con elución de fármaco, seleccionadas del grupo que comprende perlas de hidrogel de poli (alcohol vinílico) modificado con sulfonato o perlas de poli (alcohol vinílico-co-acrilato de sodio) modificado con carboxilo, 5

b) preparar una disolución acuosa de agente antiangiogénico, en el que dicha disolución acuosa tiene un pH de 2, 5 a 5 y en el que dicho agente antiangiogénico tiene baja solubilidad en agua menor de 5 mg/ml y que está cargado positivamente, 10

c) añadir una disolución de azúcar o poliol a la disolución antiangiogénica de la etapa b)

d) poner en contacto la disolución antiangiogénica de la etapa c) con perlas con elución de fármaco de la etapa a) .

Por tanto, la presente invención proporciona además una composición de quimioembolización para la administración 15 de agentes antiangiogénicos obtenida mediante el método de la presente invención caracterizada porque comprende un agente antiangiogénico cargado en perlas con elución de fármaco aniónicas, en la que dicho agente antiangiogénico se selecciona del grupo que comprende sunitinib, angiostatina K1-3, arresteno, DL--difluorometil-ornitina, fumagilina, genisteína, estaurosporina, () -talidomida, tumstatina, axitinib, bortezomib, bosutinib, gefitinib, pazopanib, semaxanib, sorafenib, vandetanib, vatalanib, canertinib, dovitinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, 20 masutinib, mubitinib, lestaurtinib, pazopanib, tandutinib, vismodegib, y en la que dichas perlas con elución de fármaco aniónicas se seleccionan del grupo que comprende perlas de hidrogel de poli (alcohol vinílico) modificado con sulfonato y perlas de poli (alcohol vinílico-co-acrilato de sodio) modificado con carboxilo.

La presente invención también proporciona la composición de quimioembolización de la invención para su uso en el 25 método para tratar cánceres de tumores sólidos.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el porcentaje de fármaco restante en 2 ml de disolución de sobrenadante que tiene una 30 concentración inicial de sunitinib 10 mg/ml. Se observa la absorción completa de 20 mg de sunitinib por g de perla ya tras 90 min.

La figura 2 muestra el porcentaje de fármaco restante en diferentes volúmenes de disolución de sunitinib 10 mg/ml usados para la incubación de 1 g de DCbead. La leyenda en la parte derecha indica la cantidad inicial de fármaco 35 inicialmente presente en el medio de incubación en mg, por g de DCbead.

La figura 3 muestra el sunitinib liberado por DCbead cargada en 30 ml de NaCl al 0, 9%, usando el método 4 de flujo continuo de la USP. La liberación parcial se atribuye al mecanismo de intercambio iónico de NaCl-fármaco. El periodo de 1, 3 h necesario para llegar al 75% de la concentración de meseta indica una liberación gradual del 40 fármaco.

La figura 4 muestra el porcentaje de concentración de sobrenadante restante para la carga de Quadrasphere de 25 mg de sunitinib por mg de microesfera seca.

La figura 5 muestra el nivel medio de ALT (UI/l) 6 y 24 horas tras la administración intraarterial de 2 ml de DCBeads cargadas con 6 mg de sunitinib en la arteria hepática común en un modelo de conejo.

La figura 6 muestra el nivel medio de AST (UI/l) 6... [Seguir leyendo]

1. Método de preparación de una composición de quimioembolización para la administración de agentes antiangiogénicos caracterizado porque dicho método comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar perlas con elución de fármaco, seleccionadas del grupo que comprende perlas de hidrogel 5 de poli (alcohol vinílico) modificado con sulfonato o perlas de poli (alcohol vinílico-co-acrilato de sodio) modificado con carboxilo,

b) preparar una disolución acuosa de agente antiangiogénico, en el que dicha disolución acuosa tiene un pH de 2, 5 a 5 y en el que dicho agente antiangiogénico tiene baja solubilidad en agua menor de 5 mg/ml y 10 que está cargado positivamente,

c) añadir una disolución de azúcar o poliol a la disolución antiangiogénica de la etapa b)

d) poner en contacto la disolución antiangiogénica de la etapa c) con perlas con elución de fármaco de la 15 etapa a) .

2. Método según la reivindicación 1, en el que se retira solución salina de las perlas con elución de fármaco aniónicas en la etapa a) .

3. Método según las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho agente antiangiogénico se selecciona del grupo que comprende sunitinib, angiostatina K1-3, arresteno, DL--difluorometil-ornitina, fumagilina, genisteína, estaurosporina, () -talidomida, tumstatina, axitinib, bortezomib, bosutinib gefitinib, pazopanib, semaxanib, sorafenib, vandetanib, vatalanib, canertinib, dovitinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, masutinib, mubitinib, lestaurtinib, pazopanib, tandutinib, vismodegib. 25

4. Método según las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho agente antiangiogénico es sunitinib.

5. Método según las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho agente antiangiogénico es imatinib.

6. Método según las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho azúcar o poliol se selecciona del grupo que comprende glucosa, sacarosa, dextrano, manitol, sorbitol o trehalosa.

7. Método según las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha disolución de azúcar es disolución de glucosa al 5%. 35

8. Composición de quimioembolización para la administración de agentes antiangiogénicos obtenida mediante el método según las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende un agente antiangiogénico y cargado en perlas con elución de fármaco aniónicas, en la que dicho agente antiangiogénico se selecciona del grupo que comprende sunitinib, angiostatina K1-3, arresteno, DL--difluorometil-ornitina, fumagilina, 40 genisteína, estaurosporina, () -talidomida, tumstatina, axitinib, bortezomib, bosutinib gefitinib, pazopanib, semaxanib, sorafenib, vandetanib, vatalanib, canertinib, dovitinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, masutinib, mubitinib, lestaurtinib, pazopanib, tandutinib, vismodegib, y en la que dichas perlas con elución de fármaco aniónicas se seleccionan del grupo que comprende perlas de hidrogel de poli (alcohol vinílico) modificado con sulfonato y perlas de poli (alcohol vinílico-co-acrilato de sodio) modificado con carboxilo. 45

9. Composición de quimioembolización según la reivindicación 8, en la que dicho agente antiangiogénico es sunitinib.

10. Composición de quimioembolización según la reivindicación 8, en la que dicho agente antiangiogénico es 50 imatinib.

11. Composición de quimioembolización según las reivindicaciones 8 a 10 para su uso en el método para tratar cánceres de tumores sólidos.

12. Composición de quimioembolización según la reivindicación 11, en la que dichos cánceres de tumores sólidos son tumores malignos hipervascularizados.

13. Composición de quimioembolización según la reivindicación 12, en la que dichos tumores malignos hipervascularizados se seleccionan del grupo que comprende carcinoma hepatocelular (HCC) , metástasis 60 en hígado, colangiomas, tumores neuroendorinos, metástasis de GIST en hígado y cáncer renal.