Composición de azufre liposomado.

Composición de azufre liposomado.

La presente invención se refiere a una composición que comprende una suspensión de liposomas los cuales contienen azufre elemento incorporado a su membrana lipídica,

y también al uso de dicha composición en el tratamiento de enfermedades dermatológicas como dermatitis seborreica o acné.

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COMPOSICIÓN DE AZUFRE LIPOSOMADO

La presente invención se refiere a una composición de liposomas que contienen azufre elemento incorporado a su membrana lipídica y al uso de dicha composición en el tratamiento de enfermedades, principalmente dermatológicas, como la dermatitis seborreica o el acné, además de otras. Por tanto, la invención se podría encuadrar en el campo de la farmacología y la cosmética.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El uso de azufre como agente terapéutico para diversos desórdenes o enfermedades dermatológicos y no dermatológicos data de tiempos inmemoriales. Durante muchos años se ha considerado al azufre elemento por vía tópica en distintas formas o preparaciones galénicas como el remedio específico de la seborrea. Debido a su escasa solubilidad o su solubilidad en disolventes no permitidos o no apropiados para su uso humano o animal, la actividad de dichas formulaciones siempre ha sido relativa, escasa o baja y por ello los preparados han tenido que incorporar altas concentraciones de dicho elemento para compensar dicha problemática, entre un 2 % y un 10% o 20% del mismo. Dicha baja actividad o eficacia, siempre ha estado relacionada y determinada o condicionada por su forma de suspensión/dilución y el tamaño de partícula del azufre elemento incorporado en la formulación, ambas consecuencias directas de su escasa o casi nula solubilidad.

Las aplicaciones por vía tópica del azufre elemento en diferentes formas o preparaciones galénicas son múltiples. Por su efecto queratolítico, es de utilidad en el tratamiento y prevención de la dermatitis seborreica, el acné, la rosácea, la pitiriasis versicolor, algunas parasitosis como la escabiosis, foliculitis y otras patologías cutáneas como algunas dermatofitosis superficiales, dermatitis perioral, acné necrótico, y ciertos formas de eccema y psoriasis. También se ha utilizado a bajas concentraciones como queratoplásico, como antipruriginoso, y, además, posee actividad oxidorreductora, vasomotora, fotosensibilizante, "despigmentante", cierta P201430103

actividad germicida y fungicida. A altas dosis puede ser irritante, producir prurito/quemazón, enrojecimiento de la piel, exfoliación o hiperproliferación.

Por vía general el azufre elemento ha sido utilizado en el tratamiento de algunas parasitosis intestinales, también como oligoelemento por su carácter "nutritivo" esencial para la sintesis de muchos aminoácidos, para la caida del pelo, fortalecer uñas, etc

De todas sus posibilidades terapéuticas, son las aplicaciones dermatológicas por vía 10 tópica mencionadas las más frecuentes y relevantes hasta el momento.

Las formulaciones o formas de azufre elemento tópico más conocidas históricamente son el azufre precipitado y el azufre sublimado. Ambas formulaciones o formas contienen azufre elemento con un grado de pureza mínimo del 99, 5% en forma anhidra. La experiencia galénica y terapéutica con el azufre elemento, sublimado o precipitado, ha llevado a los expertos a la conclusión de que cuanto menor sea el tamaño de partícula del azufre elemento en la formulación, mayor y más homogéneo será el grado de interacción o contacto con la zona a tratar y, por ello, mayor será también su eficacia terapéutica.

Con el fin de mejorar sus características galénicas y funcionales se han desarrollado otros preparados de azufre como por ejemplo el azufre coloidal, el "bioazufre", la potasa sulfurada, etc... Otras ejemplos de ello son los ácidos politiónicos, sus sales alcalinas, los politionatos de amonio cuaternario, y los ácidos mercaptocarboxílicos ya sean en forma de ácido, ésteres o amidas. Se han obtenido resultados funcionales interesantes utilizando algunos de los derivados minerales u orgánicos del azufre, ya sean naturales o sintéticos, aunque generalmente sus características organolépticas, especialmente el mal olor que desprenden, complican o condicionan su utilización y aceptación.

Además, la problemática galénica del azufre elemento y otras formas del mismo incluye en muchos casos la necesidad de utilizar como solventes o dispersantes determinados componentes, como son grasas o aceites, para su formulación final, de efecto oclusivo y engrasante, cuya aplicación puede ser contraproducente en la P201430103

patología a tratar, un ejemplo de ello sucede con dicho tipo de formulación y patologías como la dermatitis seborreica, el acné, etc.

El azufre terapéutico actualmente se aplica sobre la piel y faneras en muy diferentes formas o preparaciones galénicas, como por ejemplo, pomadas, cremas, geles, lociones o leches, jabones o champús, máscaras y ungüentos. Su aplicación a altas dosis y concentraciones puede ser irritante, producir descamación, quemazón, enrojecimiento de la piel, exfoliación, hiperproliferaciónpor lo que existe la necesidad de un sistema de administración de azufre que sea efectivo y que no requiera altas concentraciones de éste para minimizar las posibles reacciones adversas, facilitar su aplicación y mejorar sus características organolépticas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La incorporación del azufre elemento en liposomas con una buena actividad funcional, en una formulación galénicamente correcta, y, organolépticamente muy aceptable es la innovación desarrollada y objeto de esta patente. Esta encapsulación del azufre elemento en liposomas se ha realizado con el fin de solubilizar, suspender y/o dispersar el mismo sin necesidad de utilizar disolventes no permitidos u otros productos no convenientes, solucionando con ello el principal problema galénico del mismo, así como a su vez su aspecto funcional que también mejora de forma considerable pues, debido a su tamaño nanométrico y a las características fisicoquímicas de dichos liposomas, una vez aplicado, el azufre elemento en forma liposomal será transportado por dichas nanoestructuras mejorando sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas. Además de los problemas de solubilidad, de formulación galénica, y funcionales del azufre elemento, el producto resultante, en su forma liposomal, es organolépticamente mucho mejor, más fácil de aplicar y tolerable o agradable para los pacientes, tanto por su olor como por sus posibles texturas y por su facilidad de aplicación o uso, todo ello en comparación con las formas clásicas o convencionales del mismo.

Así como las concentraciones de azufre elemento utilizadas en las formas convencionales son altas, entre 20 y 200 mg/g, en la forma liposomal éstas oscilan entre 0, 02 y 0, 4 mg/ml.

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El producto final, una suspensión liposomal de base acuosa, es de muy fácil y rápida aplicación, como por ejemplo la atomización, rápida absorción y no tiene efecto oclusivo ni engrasante de la zona tratada. Puede ser fácilmente aplicado a faneras, pelos y uñas, con las mismas ventajas. Apenas mancha la piel ni la ropa.

En la forma liposomal propia del invento la eficacia del azufre elemento en el tratamiento o prevención de ciertas patologías se ve potenciada, no solo por las aportaciones galénicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas de la estructura 10 liposomal, sino que también por la reconocida actividad antiseborreica - anticomedogénica de la fosfatidilcolina en especial, y los fosfolípidos insaturados en general, principales componentes de la membrana liposomal, y que actúan sinérgicamente con el azufre en dichas patologías. La eficacia antiseborreicaanticomedogénica de estos compuestos es principalmente atribuida a su alto contenido en ácido linoleico.

Las ventajas de la presente invención se enumeran a continuación:

- El liposoma al solubilizar, suspender o dispersar el azufre elemento en una fase acuosa en forma de unas partículas de tamaño diminuto y muy homogéneo ofrece una 20 muy buena alternativa galénica a dicho activo.

- El liposoma por sus características fisicoquímicas especiales mejora las propiedades terapéuticas del azufre elemento comparado con las formas galénicas clásicas o convencionales. Esta mejora es debida a las especiales características farmacodinámicas y farmacocinéticas del azufre elemento encapsulado en los liposomas.

- Las mejoras o ventajas anteriormente mencionadas permiten utilizar concentraciones y dosis más bajas del activo manteniendo su actividad terapéutica, disminuyendo el riesgo de reacciones adversas o no deseadas, como son irritación, quemazón, .

- Las formulaciones farmacéuticas que incorporan la forma liposomal de azufre

elemento tienen mejores características organolépticas, especialmente el olor, comparadas con las que lo contienen en sus concentraciones y formas galénicas convencionales.

- El producto en... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una suspensión de liposomas en fase acuosa caracterizada porque comprende: 5 fosfolípidos con una proporción de fosfatidilcolina de entre el 75 y el 99, 5 % en peso,

al menos una sal biliar,

al menos un alcohol y

? agua,

y porque los liposomas contienen azufre elemento incorporado a la bicapa fosfolipídica.

2. La composición según la reivindicación 1, donde los fosfolípidos tienen la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

(I)

donde R1 y R2 pueden ser igual o diferentes entre sí, son grupos alquilo o alquenilo de C12-C22, que comprenden entre 0 y 8 enlaces dobles cis, preferiblemente entre 0 y 6

enlaces dobles cis.

3. La composición según la reivindicación 2, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico, acido araquidónico, ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico.

4. La composición según la reivindicación 3, donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de la lista que comprende ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido palmítico, ácido esteárico.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde los fosfolípidos comprenden una proporción menor o igual al 25% en peso de fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, fosfatidilserina o cualquiera de sus mezclas.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los 10 fosfolípidos se seleccionan de la lista que comprende lecitina de soja, lecitina de huevo, lecitina de semillas de calabaza, lecitina de krill y cualquiera de sus mezclas.

7. La composición según la reivindicación anterior, donde el fosfolípido es lecitina de soja.

1.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la sal biliar se selecciona de la lista que comprende colato sódico, desoxicolato sódico, glicocolato sódico, taurocolato sódico, taurodesoxicolato sódico, ursocolato sódico y quenoxicolato sódico.

2.

9. La composición según la reivindicación anterior donde la sal biliar es colato sódico.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 1, 5 y 10.

2.

11. La composición según la reivindicación anterior, donde la proporción molar de fosfolípidos/sal biliar está entre 2, 5 y 5.

12. La composición según la reivindicación anterior, donde la proporción molar de 30 fosfolípidos/sal biliar está entre 3 y 4.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el alcohol se selecciona de la lista que comprende etanol, propanol, isopropanol y cualquiera de sus mezclas.

14. La composición según la reivindicación anterior, donde el alcohol es etanol.

15. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la 5 proporción de alcohol/fosfolípido en volumen/peso está entre 0, 25 y 3.

16. La composición según la reivindicación anterior, donde la proporción de alcohol/fosfolípido en volumen/peso está entre 0, 75 y 2, 5.

17. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición se presenta en una forma apropiada para la administración tópica, oral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, tópica, ungueal, capilar o inhalatoria.

18. La composición según la reivindicación anterior donde la composición se presenta en una forma apropiada para la administración tópica, ungueal o capilar.

19. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 40 nm y 500 nm.

2.

20. La composición según la reivindicación anterior, donde los liposomas tienen un diámetro medio entre 60 nm y 180 nm.

21. La composición según la reivindicación anterior, donde los liposomas tienen un 25 diámetro medio de entre 75 nm y 145 nm.

22. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la concentración de fosfolípidos es de 10-200 g por litro de composición.

23. La composición según la reivindicación anterior donde la concentración de fosfolípidos es d.

5. 150 g por litro de composición.

24. La composición según la reivindicación anterior donde la concentración de fosfolípidos es d.

9. 110 g por litro de composición.

25. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la fase acuosa es agua pura, calidad farmaceutica o cosmética.

26. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la fase acuosa comprende una sal seleccionada de la lista que comprende cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, yoduro sódico y cualquiera de sus mezclas.

27. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la 10 fabricación de un medicamento.

28. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención por vía tópica de dermatitis seborreica, acné, rosácea, pitiriasis versicolor, dermatofitosis superficiales, escabiosis, dermatitis perioral, verrugas, foliculitis, psoriasis, eccema, prurito, exceso de pigmentación y queratosis.