Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas.

Un compuesto de fórmula ii-d **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

R2 es alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R5 es CH2CH3, CH2CF3, CH2CH2CF3, **Fórmula**

o **Fórmula**

RY es **Fórmula**

J1 es H o CH3;

J2 es alquilo C1-4; y

Cy es C3; cicloalquilo.

Aminopirimidinas útiles como inhibidores de cinasas.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de proteínas cinasas Aurora. La invención también se refiere a composiciones farmacéutica mente aceptables que comprenden los compuestos de la invención, que se pueden utilizar en el tratamiento de varios trastornos.

Antecedentes de la invención Las proteinas Aurora son una familia Oa de tres serina/treonina·cinasas relacionadas (denominadas Aurora-A, -B y -Cl que son esenciales para el avance a traves de la fase mitótica del ciclo celular. Específicamente, Aurora-A desempeña una función crucial en la maduración y la segregación del centrosoma, la formación del huso mitótico y la segregación fiable de cromosomas. Aurora-B es una proteina pasajera cromosómica que desempeña una función central en la regulación del alineamiento de cromosomas en la placa metafasica, el punto de verificación del ensamblaje del huso y para la ejecución correcta de la citocinesis.

Se ha observado sobreexpresión de Aurora-A, -B o -C en varios cánceres humanos que incluyen los adenocarcinomas colorrectales, ovaricos, gastficos y ductales infiltrantes.

Varios estudios han demostrado que la reducción o la inhibición de Aurora-A o -B en líneas celulares de cancer humano mediante ARNip, anticuerpos negativos dominantes o anticuerpos neutralizantes interrumpe el avance a través de la mitosis con consecuente acumulación de células con AON 4N y, en algunos casos, esto va seguido de la endorreduplicación y la muerte celular

El documento WO 20041000833 describe pifimidinas sustituidas y derivados de pirimidina útiles como inhibidores de cinasas Aurora y para su uso en el tratamiento de afecciones o enfermedades mediados por Aurora.

Las cinasas Aurora son dianas especialmente atractivas debido a su asociación con numerosos cánceres humanos y las funciones que desempeñan en la proliferación de estas células cancerosas. Seria deseable disponer de un inhibidor de cinasas Aurora con propiedades típicas de fármacos favorables, tales como la capacidad para inhibir la proliferación celular. Por consiguiente , se necesitan compuestos que inhiban cinasas Aurora y también exhiban propiedades típicas de farmacos favorables Compendio de la invención Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de estos que son útiles como inhibidores de proteinas cinasas Aurora. Estos compuestos son representados por la fórmula 1:

R'

HN HJ .J-, .¡NH

H~I f""Y~"R'

~N

vJl....Ã? ~ o

RN S .

I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde las variables son como se definen en la presente Estos compuestos y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para inhibir cinasas in vitro, in vivo y ex vivo. Tales usos incluyen tratar o prevenir trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos tales como un melanoma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma y cáncer. Otros usos incluyen el estudio de cinasas en fenómenos biológicos y patológicos; el estudio de los sistemas de Iransducción de señales intracelulares mediados por tales cinasas; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de cinasas.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula l·

I

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde: R2 es ciclopropilo o alquilo Cl -3; Rb es CH2CH3, CH2CF3,

CH2CH 2CF3,

¡-<]

Cy es cicloalquilo C~5 En algunos aspectos de esta invención, Rb

o

C'v--

/VN-I

HO o i es H o eH3;

se selecciona entre CH2CF~, CH2CH2CF3,

¡----, <l

o CF3

En olras realizaciones, R5 se selecciona entre CH2CF3º En olras realizaciones adicionales, R5 es CH2CF3. En olros aspectos de esta invención, RY es

CYv"

/'yN-¡

HO

o

C'v"

F/'yN--¡

En algunas realizaciones, RYes En algunas realizaciones, Cy es ciclopropilo

En otros aspectos de esta invención, R2 es metilo.

Un aspecto proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1 (o una de sus sales farmacéutica mente aceptables) :

1. 1

1. 2

1. 3

1. 4

1. 5

-6

r -7

r-'

r-9

1. 10

1. 12

I-13

1. 14

I-1S

I -16

I -l;

j

1. 1.9

1. 20

l -21

I

A efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, "Handbook of Chemistr y and Physics", 75.a ed. Además, los principios generales de química orgánica se describen en textos con los que estarán familiarizados los expertos en la tecnica que incluyen, por ejemplo, "Organic Chemistr y ", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalilo: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistr y ", 5.a ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York ' 2001

Un rango de átomos especificado, tal como se describe en la presente, incluye cualquier número entero comprendido en tal rango. Por ejemplo, un grupo que contenga 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos.

Los compuestos de la invención, tal como se describen en la presente, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como los que se han ilustrado de forma general anteriormente o como los representados por clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" y la frase "sustituido o no sustituido" se emplean de forma indistinta. En general, el término "sustituido", ya sea precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura determinada por el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y, cuando se pueda sustituir más de una posición en una estructura determinada con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente aquellas que dan lugar a la formación de compuestos estables o químicamente viables.

El término "estable", tal como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no se alleran sustancialmente cuando se someten a condiciones adecuadas para su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en la presente. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente viable es aquel que no se allera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura menor o igual a 40 oC, en ausencia de humedad o en otras condiciones reactivas desde un punto de vista química, durante al menos una semana El término "alquilo", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o no ramificada, que está completamente saturado y que tiene un único punta de unión con el resto de la molécula_Los ejemplos especificas de grupos alquilo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo y sec-butilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo monocíclico que está completamente saturado y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, sin carácter limitante, cidopropilo, cidobutilo y ciclopenlilo El término "insaturado", tal como se utiliza en la presente, quiere decir que un resto tiene una o más unidades de insaturación El término "haloalquiloH se refiere a un alquilo sustituido con uno o más átomos halógenos Este término incluye grupos alquilo perfluorados tales como CF3.

El término "halógeno" quiere decir F, CI, Sr 01.

El término Hgrupo protector", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un agente utilizado para bloquear temporalmente uno o mas sitios reactivos deseados en un compuesto mullifuncional. En ciertas realizaciones, un grupo protector tiene una o más de las siguientes características, o preferentemente todas ellas: a) reacciona selectivamente con un buen rend imiento para proporcionar un sustrato protegido que es estable frente a las 10 reacciones que tienen lugar en uno o más de los demas sitios reactivos; y b) se puede eliminar selectivamente con un buen rendimiento utilizando reactivos que no atacan al grupo funcional regenerado. En el libro de Greene, T.W., Wuts, P. G titulado... [Seguir leyendo]

Un compuesto de fórmula ii-d

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde·

R2es alquilo C'.3 o ciclopropilo;

l-<J

o J' J2-l:;:-H.A Cy-./'

/V"-I 0, ><:"_1

HO"oXvN-1 Ha o , ,

cy es C3; cicloalquilo. 2 El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 se selecciona entre CHzCF3, CH2CHzCF3,

l~F

F

o 3 El compuesto de la reivindicación 2, donde R5 se selecciona entre CHzCF3 o l- (l

C F,

El compuesto de la reivindicación 3, donde RSes CHzCF3

El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde RY es Cy'-./'

l o F"'vN-¡

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R'I' es

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde Cy es ciclopropilo.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde R2 es metilo.

9. Un compuesto seleccionado entre los siguientes:

, -1

X-2

- -----1--. .. --. . ----....

X-4

1. 6

1. S

-B

1. 7

1. 1.0

1. 9

'1

I-l.'iI

~_.

....._. ----. -_.. _..

I-18

-1.7

I-20

I-19

I-21.

Un compuesto de la siguiente fórmula ·

:r -:!.l

Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador, 5 adyuvante o vehículo farmacéutica mente aceptable.

12. Un método para inhibir la actividad de la proteina cinasa Aurora en una muestra biológica que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo en un paciente

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho trastorno proliferativo se selecciona entre mela noma, mieloma, leucemia, linfoma, neuroblastoma o un cancer seleccionado entre cancer de colon, mama, gástrico, ovárico, cervical, broncopulmonar, sistema nervioso central (SNC) , renal, de próstata, vejiga, pancreatico, cerebral (gliomas) , bucorrinofaringolaríngeo, riñón, hígado, melanoma, sarcoma o cáncer de tiroides en un paciente

que lo necesite.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y otro agente terapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, donde dicho compuesto o sal de este y el agente terapéutico se administran de forma secuencial o se administran de forma conjunta.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde dicho agente terapéutico se selecciona entre taxanos, inhibidores de bcr-abl, inhibidores de EGFR, agentes que dañan el ADN y antimetabolitos, o donde dicho agente terapéutico se selecciona entre Paclitaxel, Gleevec, dasatinib, nilotinib, Tarceva, Iressa, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, antraciclinas, AraC y S-FU, o donde dicho agente terapéutico se selecciona entre camptotecina, doxorrubicina, idarrubicina, cisplatino, taxol, taxotere, vincristina, tarceva, el inhibidor de MEK, U0126, un inhibidor

de KSP, vorinoslat, Gleevec, dasatinib y nilotinib